Главная
Согласно общепринятой гипотезе, ионизирующее излучение действует на опухолевые и нормальные клетки, вызывая нерепарированные повреждения в двухцепочечной молекуле ДНК. Как полагают, примерно в двух третях случаев эти изменения возникают опосредованно в результате разрыва ковалентной связи в молекуле воды с образованием свободных радикалов. Этот процесс можно усилить с помощью радиосенсибилизирующих средств или ослабить с помощью радиопротекторов. Свободные радикалы кислорода формируют репарируемые и нерепарируемые повреждения ДНК. В оставшейся трети случаев ионизирующее излучение повреждает ДНК напрямую. Глубоко проникающие высокоэнергетические частицы (в том числе тяжелые заряженные и нейтроны) особенно часто вызывают прямое нерепарируемое повреждение ДНК. Как известно, лучевое повреждение проявляется только при вступлении клеток в митоз. В дифференцированных нормальных тканях с низкой митотической активностью (например, в сердце и спинном мозге) действие облучения проявляется позднее, чем в тканях, состоящих из активно пролиферирующих клеток (например, в эпителии ЖКТ, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала). Между тем нормальные дифференцированные ткани с низкой митотической активностью более чувствительны к облучению высокими разовыми очаговыми дозами и к высокоэнергетическому ионизирующему излучению. В тканях, где основная масса клеток находится в периоде покоя (мышечные клетки и нейроны), лучевое повреждение в большей степени проявляется в медленно пролиферирующих клетках, например в эндотелии.
Помимо описанного выше классического механизма лучевого повреждения оказалось, что ионизирующее излучение стимулирует апоптоз. В частности, в одном из исследований было показано, что после облучения в клетках гормонально-независимого рака предстательной железы запускается апоптоз, тем более выраженный, чем выше доза облучения. В связи с этим до начала лучевой терапии имеет смысл проводить полную андрогенную блокаду.
Радиочувствительность и переносимость
В табл. 28.1 представлены поглощенные дозы, при которых возникает повреждение отдельных органов, при проведении лучевой терапии в стандартном режиме — ежедневное облучение в дозе 1,8—2 Гр 5 раз в неделю. При использовании лучевой терапии как самостоятельного метода лечения при опухолях разных гистологических типов (аденокарцинома, переходноклеточный и плоскоклеточный рак), исходящих из предстательной железы, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала или мочеточников, суммарная очаговая доза должна быть не менее 65 Гр. При послеоперационной лучевой терапии достаточно суммарной очаговой дозы 45—50 Гр. При семиноме яичка проводят лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 25 Гр.
Риск осложнений лучевой терапии напрямую зависит от суммарной и разовой очаговых доз, а также объема облученных нормальных тканей. Его повышают сопутствующие заболевания (сахарный диабет, хронические воспалительные заболевания кишечника), перенесенные операции и пожилой возраст. Точно оценить дозы, поглощенные и переносимые окружающими тканями, стало возможно лишь после появления методики построения кривых «доза—объем». Раньше считалось, что подвижность органов и ежедневные погрешности при облучении мало влияют на дозу, поглощенную нормальными тканями. Недавно было доказано, что эти допущения ошибочны и приводят к неоправданным ошибкам.
В Мемориальном онкологическом центре Слоуна и Кеттеринга разработан метод расчета риска осложнений при негомогенном облучении тканей, например при трехмерной конформной лучевой терапии. Этот метод позволяет сравнить риск осложнений при разных методиках облучения и для каждой из них рассчитать примерный риск повреждения нормальных тканей. Предложен и другой подход к решению этой задачи. Это метод критического объема. В его основу положены известные для разных тканей переносимые дозы ионизирующего излучения и гипотеза о том, что нормальные ткани повреждаются, когда превышено критическое отношение «доза—объем». Под критическим понимают наименьший объем наиболее радиочувствительной ткани, к которой можно безопасно подвести определенную дозу ионизирующего излучения.
Разовая очаговая доза
Вероятно, именно разовая, а не суммарная очаговая доза, объем мишени или длительность облучения определяет риск поздних лучевых повреждений мочевых путей и половых органов. Первой попыткой связать количественно суммарную и разовую очаговые дозы, длительность облучения и его переносимость нормальными тканями стало уравнение Эллиса для условной стандартной дозы. Позднее за стандарт для сравнения различных доз и режимов фракционирования многими авторами было принято линейно-квадратичное уравнение:
где E — повреждение, n — число сеансов с одинаковой разовой очаговой дозой, α — коэффициент необратимых повреждений на 1 Гр, β — коэффициент обратимых повреждений на 1 Гр, d — разовая очаговая доза.
При сравнении двух режимов фракционирования при одинаковой длительности лечения уравнение приобретает следующий вид:
где D — суммарная очаговая доза, то есть D = n х d d-разовая очаговая доза.
На практике отношение α/β для нормальных тканей, для которых характерны поздние лучевые повреждения, принимают за 3. Для нормальных тканей, для которых характерны ранние лучевые повреждения, и опухолей это отношение составляет 10.
Отдельные виды фракционирования
Как уже отмечено, радиобиологическое моделирование с учетом отношения α/β используется для разработки различных режимов фракционирования, позволяющих расширить возможности лучевой терапии. В настоящее время широко применяется ускоренное гиперфракционирование. При этом проводят несколько сеансов облучения в сутки с интервалом по крайней мере 6 ч, поскольку большая часть лучевых повреждений восстанавливается за 6 ч. Разовая очаговая доза снижается, суммарная очаговая доза повышается, длительность лечения сокращается. Цель ускоренного гиперфракционирования -уменьшение репаративных возможностей опухоли. Согласно уравнению, приведенному выше для сравнения разных режимов фракционирования, поздние лучевые реакции после облучения в разовой очаговой дозе 1,2 If 2 раза в сутки с интервалом 6 ч до суммарной очаговой дозы 69,6 Гр не должны отличаться от последствий облучения в режиме стандартного фракционирования до суммарной очаговой дозы 58 Гр. Между тем риск ранних лучевых реакций (например, повреждения эпителия мочевого пузыря) такой же, как облучения в режиме стандартного фракционирования до суммарной очаговой дозы 65 Гр. Таким образом, ускоренное фракционирование должно чаще вызывать ранние лучевые реакции, в том числе регрессию опухоли, и реже поздние, например фиброз.
При гипофракционировании разовые очаговые дозы больше стандартных. Согласно уравнению, приведенному выше, облучение в разовой очаговой дозе 3 Гр до суммарной очаговой дозы 51 Гр должно сопровождаться поздними лучевыми реакциями не чаще, чем стандартное фракционирование. При этом частота ранних лучевых реакций и регрессии опухоли будет такой же, как при стандартном фракционировании и суммарной очаговой дозе 55 Гр. Гипофракционирование позволяет снизить суммарную очаговую дозу почти на 10%, не влияя на частоту поздних лучевых реакций (при условии, что отношение а/p для нормальных тканей и опухоли определено правильно).
В онкоурологии модифицированные режимы фракционирования применяют редко. Гиперфракционирование и ускоренное гиперфракционирование при раке предстательной железы дает противоречивые результаты. По данным одного из исследований, при этом увеличивается частота лучевого проктита, однако интервал между сеансами облучения в этом исследовании был слишком мал для восстановления нормальных тканей. В исследовании, проведенном позже в Университете Уэйна (Мичиган, США), частота осложнений при облучении в разовой очаговой дозе 1,3 Гр 2 раза в сутки до суммарной очаговой дозы 78 Гр оказалась приемлемой. Контролируемое клиническое испытание показало, что гиперфракционирование увеличивает выживаемость при раке мочевого пузыря.
Контактная лучевая терапия
Контактная лучевая терапия — это лучевая терапия, при которой источник ионизирующего излучения находится в непосредственной близости от облучаемого участка. Контактная лучевая терапия бывает внутритканевой и внутриполостной. При внутритканевой лучевой терапии в предстательную железу, стенку мочевого пузыря, половой член или периуретральные ткани имплантируют источники ионизирующего излучения в виде радиоактивных игл и зерен или вводят эндостаты и катетеры, предназначенные для последующего введения источников ионизирующего излучения. Внутриполостная лучевая терапия подразумевает введение источников ионизирующего излучения в просвет полого органа, например мочеиспускательного канала при раке мочеиспускательного канала или полового члена. Радиоактивные зерна оставляют в органе (постоянные источники), иглы и катетеры после лечения удаляют (временные источники). При контактной лучевой терапии в режиме HDR (high-dose rate — высокая скорость подведения дозы) за относительно короткое время (несколько минут) к опухоли подводятся достаточно высокие дозы ионизирующего излучения. Количество сеансов ограничено, чтобы снизить риск поздних лучевых реакций. Контактная лучевая терапия в режиме LDR (low-dose rate — низкая скорость подведения дозы) подразумевает непрерывное облучение в течение нескольких суток (при использовании временных) или недель (при использовании постоянных источников ионизирующего излучения). На рис. 28.1 представлено внутритканевое распределение 125I, имплантированного в предстательную железу под контролем УЗИ ректальным датчиком, на рис. 28.2 — схема внутриполостной лучевой терапии при раке мочеиспускательного канала у женщин.
