Главная
Медикаментозное противоопухолевое лечение применяют при диссеминированных злокачественных опухолях. Его целью может быть как излечение, так и паллиативное воздействие. Кроме того, химиотерапия может использоваться для профилактики прогрессирования злокачественной опухоли. Чтобы добиться максимального эффекта медикаментозного противоопухолевого лечения, нужно хорошо знать о его возможностях и осложнениях.
Возможности лечения диссеминированньк опухолей
Чтобы оценить вероятность излечения диссеминированной опухоли с помощью химио- или иммунотерапии, нужно учесть несколько факторов. Первый — это чувствительность опухоли к тому или иному препарату. О ней можно судить по частоте полных и частичных ремиссий. Полная ремиссия означает нормализацию уровней опухолевых маркеров (если таковые имеются) и исчезновение опухоли по данным лучевой диагностики. Достаточно сложно оценить эффективность химиотерапии при опухолях, склонных к метастазированию в кости (рак предстательной железы или почки, рак мочевого пузыря), так как стойкие изменения структуры костей при сцинтиграфии необязательно означают остаточную опухоль. При наличии только метастазов в кости оценить эффект методами лучевой диагностики нельзя, поэтому по возможности ориентируются на другие показатели эффективности лечения, например на уровень опухолевых маркеров.
Если химио- или иммунотерапия используется самостоятельно и направлена на излечение больного, о вероятности благоприятного исхода можно судить по частоте полных ремиссий. Если при резистентном к гормональной терапии раке предстательной железы и диссеминированном раке почки этот показатель не превышает 10%, а при диссеминированном раке мочевого пузыря — 25%, то при диссеминированных герминогенных опухолях яичка достигает 80%. В отдельных случаях, например при герминогенных опухолях яичка, частичную ремиссию, достигнутую с помощью химиотерапии, можно перевести в полную, удалив остаточную опухоль (см. ниже).
Второй фактор, который учитывают при планировании химиотерапии, — ожидаемые побочные эффекты. В принципе, ради излечения больного можно считать приемлемым достаточно высокий уровень токсичности, но при этом лечение не должно становиться опаснее болезни. Это соображение особенно справедливо, когда применяют препараты или методы, чреватые тяжелыми осложнениями, например препараты ПЛ-2 или высокодозную химиотерапию. Эти методы позволяют добиться полной ремиссии примерно у 10% больных диссеминированным раком почки и у 20% больных резистентными герминогенными опухолями яичка соответственно. Столь интенсивное лечение нужно проводить только по строгим показаниям и подробно рассказывать больным о возможных осложнениях.
Паллиативное лечение
Если лечение направлено только на уменьшение клинических проявлений злокачественной опухоли, то его осложнения не должны быть тяжелее этих проявлений. В этом случае следует применять наименее токсичные препараты. Тем не менее не следует забывать о возможностях медикаментозного противоопухолевого лечения. Ведь оно может продлевать жизнь неизлечимым больным.
Адъювантная и неоадъювантная терапия
Медикаментозное противоопухолевое лечение (как и лучевую терапию), которое проводят после радикальной операции, называют адъювантным. Если больной не участвует в клинических испытаниях, то адъювантную терапию назначают по строгим показаниям. Во-первых, с учетом известных прогностических факторов оценивают риск прогрессирования. Если он мал, то адъювантную терапию обычно не проводят, так как ее эффективность сомнительна, а риск осложнений высок. Во-вторых, в III фазе контролируемых клинических испытаний должно быть доказано, что планируемая адъювантная терапия снижает риск прогрессирования и увеличивает безрецидивную и, возможно, общую выживаемость. Наконец, поскольку адъювантную терапию проводят после радикальной операции, то есть фактически излеченным больным, ее токсичность должна быть минимальной. Таким образом, адъювантная терапия назначается индивидуально. Она показана только больным с высоким риском прогрессирования, определенным при гистологическом исследовании операционного материала или по другим признакам, для устранения микрометастазов.
Неоадъювантную химиотерапию проводят, наоборот, до операции или лучевой терапии. Ее цель — воздействие на микрометастазы и уменьшение массы опухоли и, следовательно, создание условий для выполнения радикальной операции. При наличии отдаленных метастазов неоадъювантная химиотерапия редко бывает эффективной. Исключение составляют только герминогенные опухоли яичка. Целесообразно ли удалять остаточную опухоль при диссеминированном раке почки у больных с частичной ремиссией после медикаментозного противоопухолевого лечения, не известно. Как и в случае адъювантной терапии, в III фазе контролируемых клинических испытаний должно быть доказано, что планируемая неоадъювантная терапия снижает риск рецидива, продлевает безрецидивный период и увеличивает выживаемость.
Цитостатики
Механизм действия большинства цитостатиков — повреждение активно пролиферирующих клеток. Следовательно, быстрорастущие опухоли (например, герминогенные опухоли яичка) чувствительнее к химиотерапии, чем медленнорастущие (например, рак предстательной железы или почки). Возможность применения цитостатиков оценивают по терапевтическому диапазону, то есть по отношению терапевтической дозы к токсической. Токсическое действие цитостатиков проявляется в основном в быстро обновляющихся клеточных популяциях — костный мозг, эпителий ЖКТ, эпителий волосяных фолликулов. В результате наблюдаются угнетение кроветворения, поражение слизистых и алопеция. Среди других частых побочных действий цитостатиков следует отметить нефро-, кардио- и нейротоксическое, геморрагический цистит и пневмосклероз. Основные цитостатики и их побочные действия представлены в табл. 27.1. Большое беспокойство вызывает появление резистентности к противоопухолевым средствам. Ее механизмы различны. Это активация и транспортных систем, быстро выводящих лекарственное средство из клетки, и ферментов, инактивирующих тот или иной препарат. Хотя в эксперименте найдено несколько способов преодоления резистентности, единственной возможностью преодолеть ее на практике остается пока полихимиотерапия. Чем больше препаратов с разным механизмом действия используется, тем больше опухолевых клеток уничтожается. При полихимиотерапии обязательно комбинируют препараты с разными побочными действиями.
Еще одной попыткой преодоления резистентности является высокодозная химиотерапия, подразумевающая введение цитостатиков в дозах, в несколько раз превышающих стандартные. При опухолях мочевых путей и половых органов она пока не нашла своего применения, за одним исключением. Этим исключением оказались герминогенные опухоли яичка.
Модификаторы биологических реакций
Если химиотерапия оказывает цитотоксическое действие, применение модификаторов биологических реакций направлено на ускорение или торможение биологических процессов в опухолевых клетках. В этой главе мы рассматриваем два типа модификаторов биологических реакций — иммуномодуляторы и факторы роста, Иммунотерапия — важный компонент лечения злокачественных опухолей мочевых путей, особенно рака мочевого пузыря и почки. Цель иммунотерапии — вызвать или усилить иммунный ответ, направленный на задержку роста опухоли или уничтожение опухолевых клеток, В отличие от химиотерапии иммунотерапия действует не столько на активно пролиферирующие клетки, сколько на клетки, воспринимаемые организмом как чужеродные. Механизм действия большинства современных иммуномодуляторов — неспецифический, поэтому и они вызывают системные побочные эффекты, проявляющиеся общими симптомами — лихорадкой, недомоганием, утомляемостью, миалгией, артралгией — и поражением кожи. При назначении в очень высоких дозах (например, препаратов ИЛ-2) к перечисленным симптомам могут присоединяться проявления повышения проницаемости сосудов — артериальная гипотония,отек легких и ОПН.
При злокачественных опухолях мочевых путей применяют следующие иммуномодуляторы — БЦЖ, препараты интерферона а и ИЛ-2. Применение БЦЖ при поверхностных опухолях мочевого пузыря основано на предположении, что внутрипузырное введение БЦЖ вызывает местный иммунный ответ, направленный на уничтожение опухоли. Интерфероны и ИЛ в норме служат медиаторами иммунного ответа. Экзогенные цитокины могут усиливать иммунный ответ и вызывать регрессию опухоли. Помимо этого интерферон а оказывает прямое цитотоксическое и антипролиферативное действие. Основные иммуномодуляторы и их побочные действия представлены в табл. 27.1. При раке почки и предстательной железы пытаются применять противоопухолевые вакцины.
Применение факторов роста — новое и многообещающее направление в противоопухолевом лечении, Использование препаратов гранулоцитарного и грану-лоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов, а также тромбопоэтина и эритропоэтина (все эти вещества в норме участвуют в кроветворении) позволяет назначать цитостатики в более высоких дозах. Факторы роста применяются также при угнетении кроветворения на фоне химиотерапии.
Совершенно иная роль факторов роста в противоопухолевом лечении была открыта при клинических испытаниях сурамина при резистентном к гормональной терапии раке предстательной железы. Хотя механизм действия сурамина точно не известен, по-видимому, он связывает и ингибирует ряд полипептидных факторов роста, в том числе фактор роста фибробластов, которому отводят важную роль в пролиферации клеток рака предстательной железы.
Особенности злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов
Химиотерапия злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов представляет собой непростую задачу. Обструкция мочевых путей из-за прорастания или сдавления опухолью, а также фиброза после операции или лучевой терапии может приводить к ХПН, при которой нарушается выведение цитостатиков. Фарма-кокинетика препаратов меняется и у больных раком почки после нефрэктомии. Функцию почек может еще больше нарушать цисплатин, широко применяемый при опухолях мочевых путей и половых органов и обладающий нефротоксическим действием. В связи с этим во время химиотерапии нужно тщательно контролировать функцию почек и при необходимости менять дозу цитостатиков. Индивидуально подбирать дозы препаратов может потребоваться и у больных, перенесших операции по отведению мочи, поскольку в проводнике, мочевом резервуаре или искусственном мочевом пузыре могут всасываться цитостатики, выводимые с мочой в активной форме, особенно метотрексат. Дополнительные трудности создает и местное распространение опухолей в пределах малого таза. Многие больные получают по этому поводу лучевую терапию, которая снижает способности костного мозга к восстановлению и ограничивает применение ряда цитостатиков. Кроме того, рецидивы опухоли часто требуют проведения паллиативного лечения. У больных, ранее получавших лучевую терапию, с этой целью может использоваться химиотерапия.