Рак предстательной железы

Эпидемиология
Рак предстательной железы — самая распространенная злокачественная опухоль и вторая по частоте причина смерти от злокачественных опухолей среди американцев. С возрастом заболеваемость раком предстательной железы увеличивается гораздо быстрее, чем заболеваемость другими злокачественными опухолями, и в отличие от них не имеет пика. Так, к 50 годам риск случайного (обнаруженного при аутопсии у умершего от других причин) выявления рака предстательной железы составляет 40%, риск выявления рака предстательной железы с клиническими проявлениями — 9,5%, смерти от рака предстательной железы — 2,9%. Рак предстательной железы часто протекает бессимптомно, не представляя угрозы для жизни, но может протекать агрессивно и в отсутствие своевременных диагностики и лечения приводить к смерти. Поскольку предсказать биологическое поведение этой опухоли невозможно, решить, какую тактику лечения выбрать, бывает достаточно сложно.
Выявлено несколько факторов риска рака предстательной железы. Выше уже назван один из них — возраст. Какие именно изменения в процессе старения способствуют развитию опухоли, не известно. Распространенность рака предстательной железы среди мужчин моложе 40 лет составляет 1 на 10 000, в возрасте 40—59 лет — 1 на 103, в возрасте 60—79 лет — 1 на 8. Негры болеют чаще белых, причем заболевание у них чаще выявляют на поздних стадиях. Предполагается, что смертность от рака предстательной железы среди негров тоже выше. Риск рака предстательной железы повышен у родственников больных, причем он тем выше, чем раньше возникла опухоль. Так, если рак предстательной железы возник в возрасте 70 лет, то его риск у родственников повышен в 4 раза, если в возрасте 60 лет — то в 5 раз, если в возрасте 50 лет — то в 7 раз. Кроме того, эта опухоль примерно в 2 раза чаще встречается у мужчин, потребляющих много жиров. Еще один возможный фактор риска рака предстательной железы — кадмий, который содержится в табачном дыму, присутствует в аккумуляторах и сварочных материалах. Считалось, что риск рака предстательной железы повышает вазэктомия, но это мнение оказалось ошибочным.
Этиология
Сейчас интенсивно изучаются молекулярные механизмы развития и прогрессирования рака предстательной железы. Ген, ответственный за семейные случаи этой опухоли, расположен на 1-й хромосоме. В геноме человека обнаружено несколько районов, где располагаются гены — супрессоры опухолевого роста, изменения экспрессии которых считают одной из причин рака предстательной железы. Чаще всего упоминают районы на коротких плечах 8-й и 17-й хромосом и длинных плечах 10, 13 и 16-й хромосом. На размножение и дифференцировку клеток предстательной железы, а также метастазирование рака предстательной железы влияют некоторые факторы роста (трансформирующий фактор роста Р, тромбоцитарный фактор роста) и нейроэндокринные медиаторы.
Патоморфология
Более 95% злокачественных опухолей предстательной железы являются аденокарциномой, 90% оставшихся — переходноклеточным раком, еще 10% — АПУДомами и саркомами.
Для опухолевых клеток характерны избыток хроматина и крупные ядра с выраженными ядрышками. Нередко преобладает цитоплазма, поэтому использование ядерно-цитоплазматического соотношения в диагностике рака предстательной железы в отличие от других злокачественных опухолей бесполезно. Цитоплазма базофильная, что учитывается при постановке диагноза. Важнейший дифференциально-диагностический признак — тканевой атипизм. В отличие от нормальной ткани предстательной железы, аденомы и предраковых состояний при раке отсутствует базальный слой клеток. В сомнительных случаях проводят иммуногистохимическое исследование для выявления высокомолекулярного кератина. Поскольку он накапливается преимущественно в базальных клетках, отрицательные результаты этого исследования подтверждают диагноз рака.
Инвазивному раку предстательной железы предшествуют предраковые изменения эпителия. Они определяются термином PIN (prostatic intraepithelial neoplasia — простатическая интраэпителиальная неоплазия). В отличие от инвазивного рака при PIN базальный слой сохранен, хотя цитологическая картина такая же. Выделяют две степени тяжести PIN, соответствующие легкой и тяжелой дисплазии (умеренную дисплазию одни авторы относят к легкой, другие — к тяжелой PIN). Целесообразность такого деления подтверждается тем, что тяжелая PIN сочетается с инвазивным раком в 80% случаев, а легкая — только в 20%. Таким образом, если при пункционной биопсии выявлена тяжелая PIN, обязательна повторная биопсия для исключения инвазивного рака.
Рак предстательной железы в 60—70% случаев возникает в периферической зоне, в 10—20% — в переходной и в 5—10% — в центральной. Часто наблюдаются множественные опухоли разной степени дифференцировки.
Определение стадии и степени дифференцировки
В США степень дифференцировки рака предстательной железы обычно оценивают по системе, предложенной Д. Глисоном. В ее основу положено строение желез при микроскопии под малым увеличением. Степень дифференцировки определяют по двум основным гистологическим структурам — преобладающей, то есть занимающей наибольшую площадь, и второй по величине. Каждую оценивают по 5-балльной шкале. Если строение опухоли однородно, степень дифференцировки обеих структур оценивают одинаково. Складывая две полученные величины, получают сумму баллов — индекс Глисона. Поскольку обе гистологические картины оценивают по 5-балльной шкале, индекс Глисона может быть от 2 до 10. При высоко дифференцированных опухолях он составляет 2—4, при умереннодифференцированных — 5—6, при низкодифференцированных — 8—10. Опухоли с индексом Глисона, равным 7, одни авторы относят к умереннодифференцированным, другие — к низкодифференцированным. Вероятно, самый важный прогностический фактор — степень дифференцировки в преобладающей структуре опухоли. Именно эта величина важна при определении прогноза при опухолях с индексом Глисона, равным 7. Прогноз неблагоприятнее, если она равна 4. Однако это подтверждается далеко не всеми авторами.
В опухолях, степень дифференцировки которых оценивается в 1—2 балла, железы мелкие, однородные по форме, вплотную примыкают друг к другу, разделены небольшим количеством стромы. Если железы разного размера, рассеяны в строме нормальной структуры, степень дифференцировки оценивают в 3 балла. При этом могут отмечаться особые криброзные разрастания. Они образованы мелкими четко очерченными скоплениями клеток, внутри которых расположены просветы нескольких желез, которые выглядят как отверстия. Строма между железами отсутствует. Оценка 4 балла соответствует нескольким гистологическим картинам рака предстательной железы. Для всех характерны не полностью сформированные железы. Иногда железы сливаются, и тогда их просвет разделяет только один клеточный слой. Бывает, что клеточные скопления располагаются в виде слоев или тяжей. Встречаются криброзные разрастания, но они крупнее, а их границы кажутся изъеденными за счет пальцевидных вдавлений. Если железистых структур в опухоли нет, степень дифференцировки оценивают в 5 баллов. Криброзный рак с некрозом в центре разрастаний тоже относят к низкодифференцированным (5 баллов).
Классификация стадий рака предстательной железы по системе TNM представлена в табл. 23.3. Согласно этой классификации состояние первичной опухоли (индекс Т) оценивают по результатам пальцевого ректального исследования и УЗИ ректальным датчиком, а не по результатам биопсии. К чему это приводит на практике, поясним на примерах. Если изменения в предстательной железе при пальпации определяются только в одной доле, а при биопсии выявлено поражение обеих долей, состояние первичной опухоли все равно определяется как Т2а. Если при пальцевом ректальном исследовании патологии нет, а при УЗИ выявлено поражение одной доли, то состояние первичной опухоли тоже Т2а. При опухолях Tic отрицательны результаты как пальпации, так и УЗИ.

Другая классификация стадий рака предстательной железы, широко применявшаяся в прошлом, была предложена В. Уитмором и X. Джуэттом. Чтобы помочь читателю разобраться в старых публикациях, посвященных раку предстательной железы, в табл. 23.4 приведен вариант модифицированной классификации Уитмора—Джуэтта. Эта классификация разработана до появления УЗИ ректальным датчиком, поэтому не учитывает его результаты.

Прогрессирование
Факторы риска прогрессирования рака предстательной железы хорошо известны. Чем крупнее опухоль и чем ниже степень ее дифференцировки, тем выше вероятность прорастания капсулы железы или семенных пузырьков и метастазирования. Небольшие высокодифференцированные опухоли (степень дифференцировки 1—2 балла), как правило, ограничены предстательной железой, крупные (больше 4 см3) или низкодифференцированные (степень дифференцировки 4—5 баллов) обычно местнораспространенные или диссеминированные, с метастазами в регионарные лимфоузлы или кости. Прорастание капсулы предстательной железы наблюдается достаточно часто и происходит по ходу нервов. Поражение семенных пузырьков нередко сочетается с регионарными или отдаленными метастазами. Возможны поражение треугольника мочевого пузыря и обструкция мочеточника. Прямая кишка поражается редко, так как росту опухоли в этом направлении препятствует прямокишечно-пузырная перегородка.
Лимфогенные метастазы чаще всего локализуются в запирательных, реже в общих подвздошных, крестцовых и парааортальных лимфоузлах, отдаленные метастазы — в костях, чаще в поясничных позвонках, реже в проксимальных отделах бедренных костей, тазовых костях, грудных позвонках, ребрах, грудине, черепе и плечевых костях. Большинство костных метастазов остеопластические. При поражении длинных трубчатых костей возможны патологические переломы, при поражении тела позвонка — сдавление спинного мозга. Среди внутренних органов метастазы чаще всего обнаруживаются в легких, печени и надпочечниках. ЦНС поражается в основном вторично на фоне метастазов в кости черепа.
Диагностика
Клиническая картина
На ранних стадиях в большинстве случаев рак предстательной железы не проявляется. Наличие жалоб характерно для местнораспространенных и диссеминированных опухолей. При прорастании мочеиспускательного канала, шейки или треугольника мочевого пузыря возможны симптомы обструкции мочевых путей или раздражения мочевого пузыря. При метастазах в кости возникает боль в костях. Поражение позвоночника со сдавлением спинного мозга может проявляться парестезией, вялым нижним парапарезом, недержанием мочи и кала.
Физикальное исследование должно обязательно включать пальцевое ректальное исследование. О злокачественной опухоли следует думать при наличии уплотнения в предстательной железе. В этом случае показано дальнейшее обследование: определение уровня ПСА, УЗИ ректальным датчиком, биопсия. При массивном поражении регионарных лимфоузлов бывает лимфатический отек ног. Симптомы сдавления спинного мозга зависят от уровня поражения. Возможны вялый или спастический нижний парапарез и усиление бульбокавернозного рефлекса.
Лабораторные исследования
При двусторонней обструкции мочеточников из-за прорастания опухолью или сдавления метастазами в лимфоузлы возможна ХПН. На стадии диссеминации бывает анемия. При метастазах в кости может повышаться активность щелочной фосфатазы, а при выходе опухоли за пределы предстательной железы — активность кислой фосфатазы в сыворотке.
ПСА. Определение уровня ПСА в сыворотке коренным образом изменило диагностику рака предстательной железы. Сейчас она основана на результатах пальцевого ректального исследования, определения уровня ПСА, УЗИ ректальным датчиком и при необходимости биопсии. К сожалению, ПСА неспецифичен для рака предстательной железы, так как его уровень повышается при аденоме предстательной железы, простатите и после различных трансуретральных вмешательств. Диагностика последних двух причин повышения уровня ПСА не представляет трудностей, чего нельзя сказать о дифференциальной диагностике аденомы и рака предстательной железы.
Чтобы улучшить диагностику рака предстательной железы с использованием ПСА и уменьшить число лож -неположительных результатов, предложено несколько расчетных показателей. Они позволяют повысить специфичность и предсказательную ценность положительного результата исследования, а также избежать ненужной биопсии, лишних расходов и осложнений диагностических процедур. Среди этих показателей следует отметить скорость прироста уровня ПСА, плотность ПСА (отношение уровня ПСА к объему предстательной железы), возрастные нормы ПСА (этот показатель учитывает увеличение предстательной железы и вероятности ее различной патологии с возрастом) и уровни свободного и связанного ПСА.
Скорость прироста уровня ПСА. Согласно ретроспективному исследованию, у больных раком предстательной железы прирост уровня ПСА за годы, предшествующие выявлению опухоли, происходит быстрее, чем у здоровых мужчин. На риск рака предстательной железы указывает повышение уровня ПСА на 0,75 нг/мл/год и более. Чувствительность этого показателя составляет 72%, специфичность — 90%, в то время как аналогичные показатели при диагностике рака предстательной железы по уровню ПСА составляют 78 и 60% соответственно. Однако делать выводы на основании скорости прироста уровня ПСА нужно осторожно. Чтобы результат был достоверным, уровень ПСА должна измерять одна и та же лаборатория несколько раз в течение по крайней мере 18 мес.
Плотность ПСА. При увеличении массы предстательной железы на 1 г уровень ПСА возрастает примерно на 0,12 нг/мл, именно поэтому уровень ПСА повышается при аденоме предстательной железы. Отношение уровня ПСА к объему железы называют плотностью ПСА. Некоторые авторы считают, что биопсия предстательной железы показана только тогда, когда плотность ПСА превышает 0,1—0,15 нг/мл/см3, другие полагают, что этот показатель неинформативен. Трудности использования этого показателя объясняются тем, что соотношение стромы и эпителия в предстательной железе индивидуально, а ПСА вырабатывается только в эпителии, и тем, что при расчетах объема предстательной железы ошибка может достигать 25%. Информативность определения уровня и плотности ПСА при непальпируемом раке предстательной железы представлена в табл. 23.5.

Возрастные нормы ПСА. Диапазон уровней ПCA у здоровых мужчин разного возраста представлен в табл. 23.6. Как полагают, уровень ПСА с возрастом увеличивается из-за роста предстательной железы при аденоме, распространенности бессимптомного простатита и все чаще обнаруживаемых бессимптомных микроочагов рака. При использовании данных показателей следует помнить, что они получены при наблюдении белых мужчин, жителей Среднего Запада США. Диагностика рака предстательной железы у представителей разных рас. Хотя расовые различия в заболеваемости раком предстательной железы и смертности от него доказаны более чем убедительно, публикаций об особенностях диагностики этой злокачественной опухоли у мужчин разных рас до недавнего времени не были. Лишь относительно недавно появились результаты ретроспективного исследования норм ПСА для белых негров разного возраста. Были обследованы 297 мужчин (97 негров и 200 белых). Всем определяли уровень ПСА плотность ПСА и выполняли биопсию предстателыкм железы. За верхнюю границу нормы плотности ПСА было принято значение 0,1 нг/мл/см3. При этом толщина у одного негра, больного раком предстательной железы, плотность ПСА оказалась ниже этого значения 5%. Между тем определение этого показателя позволило бы избежать биопсии у 200 (67%) обследованных. Среди белых результаты были хуже. Если бы показания к биопсии определялись на основании плотности ПСА, то было бы пропущено 14% случаев рака предстательной железы, хотя биопсии удалось бы избежать у 76% больных. Если результаты данного исследования подтвердятся, то плотность ПСА более 0,1 нг/мл/см3 можно будет использовать в качестве показания к биопсии предстательной железы у негров.

Уровень свободного и связанного ПСА. Самое последнее достижение в определении ПСА при раке предстательной железы — обнаружение двух его форм — свободной и связанной с белками. В норме в сыворотке 90% ПСА связано с а-антихимотрипсином, остальная часть находится в свободной форме или связана с а2-макроглобулинами. В ПСА, связанном с а2-макроглобулинами, скрыты антигенные детерминанты для взаимодействия с антителами, поэтому современными методами он не выявляется, в то время как в ПСА, связанном с а-антихимотрипсином, из пяти антигенных детерминант с антителами реагируют две. По данным первых исследований, доля свободного ПСА при раке предстательной железы меньше, чем при аденоме. Была изучена также диагностическая ценность определения свободного ПСА при раке предстательной железы (табл. 23.7). По данным крупного кооперированного исследования, если за нижнюю границу нормы принять долю свободного ПСА 25%, то у мужчин с нормальной при пальпации предстательной железой и уровнем общего ПСА 4—10 нг/мл можно выявить 95% случаев рака предстательной железы и избежать биопсии у 20% обследуемых. Высокое содержание свободного ПСА (выше 25%) наблюдается у больных раком предстательной железы старческого возраста. Заболевание в этом случае протекает, как правило, благоприятнее благодаря высокой степени дифференцировки и небольшому размеру опухоли. Понятно, что необходимы исследования, в которых будут окончательно установлены нормы свободного и связанного ПСА в сыворотке и их расовые различия.

Биопсия предстательной железы Чаще всего выполняется шеститочечная биопсия предстательной железы. При этом материал для исследования берут в 3 точках с каждой стороны (на уровне верхушки, средней части и основания железы), которые находятся на вертикальной линии, проведенной через середину расстояния между латеральной границей предстательной железы и срединной линией. Биопсию выполняют под контролем УЗИ ректальным датчиком. Шеститочечную биопсию используют в основном для верификации диагноза рака предстательной железы. Однако показано, что она может применяться также для диагностики местного распространения опухоли и определения риска рецидива после радикальной простатэктомии.
В настоящее время совершенствуют методику биопсии предстательной железы. Недавно было предложено дополнить стандартную методику взятием материала из периферической зоны. При этом иглу вводят в основание и среднюю часть железы, направляя ее латерально. Данная методика позволила выявить рак предстательной железы у 103 из 235 мужчин (44%), у которых была выявлена патология при пальцевом ректальном исследовании, а уровень ПСА превышал 4 нг/мл. Биопсия периферической зоны повышает чувствительность метода на 14% и избавляет от необходимости прицельной биопсии. Недавно было сообщено о роли биопсии переходной зоны в диагностике рака предстательной железы в тех случаях, когда ее объем превышает 50 см3. В исследование были включены 213 мужчин с изменениями при пальцевом ректальном исследовании, уровнем ПСА выше 4 нг/мл и указанным объемом предстательной железы. У всех мужчин под контролем УЗИ ректальным датчиком была выполнена стандартная шеститочечная биопсия, которая была дополнена биопсией еще в 6 точках периферической и переходной зон. Биопсия переходной зоны повысила чувствительность метода на 13%.
Лучевая диагностика
УЗИ ректальным датчиком используется для контроля во время биопсии и для определения распространенности первичной опухоли. Пункционную биопсию предстательной железы почти всегда проводят под контролем УЗИ. Оно позволяет взять материал равномерно из всей толщи железы и при необходимости выполнить прицельную биопсию. При раке предстательной железы визуализируется гипоэхогенное объемное образование в периферической зоне. УЗИ ректальным датчиком позволяет точнее определить стадию рака предстательной железы, чем пальцевое ректальное исследование. При выходе опухоли за пределы капсулы предстательной железы ее латеральная граница оказывается изогнутой или имеется выбухание контура предстательной железы. При поражении семенных пузырьков видно выбухание по задней поверхности предстательной железы у основания семенных пузырьков или определяется различная эхогенность правого и левого семенных пузырьков в сочетании с гипоэхогенными участками в основании предстательной железы. УЗИ ректальным датчиком позволяет измерить объем предстательной железы, который используется при расчете плотности ПСА. Объем вычисляют по следующей формуле:

где V — объем, ПЗР — переднезадний размер, ПР — поперечный размер, BP — вертикальный размер.
Кроме того, УЗИ ректальным датчиком используют при криохирургических вмешательствах и внутритканевой лучевой терапии (см. ниже).
Эндоректальная МРТ. По разным данным, чувствительность MPT с использованием ректальной катушки при определении стадии рака предстательной железы составляет 51—92%. MPT дает очень качественное изображение, однако для его получения необходимо правильное расположение ректальной катушки, что зависит от опыта врача, проводящего исследование. Поданным одного из исследований, УЗИ ректальным датчиком и эндоректальная MPT одинаково информативны при определении распространенности первичной опухоли. Учитывая это, а также высокую стоимость эндоректальной МРТ, широко применять ее можно только в том случае, если она будет давать дополнительную информацию, которая повлияет на тактику лечения. Сейчас активно изучаются показания к эндоректальной MPT при раке предстательной железы.
KT и MPT таза проводят при высоком риске метастазов в лимфоузлы больным, у которых возможна радикальная операция или лучевая терапия. При выявлении увеличенных лимфоузлов их можно пунктировать под контролем КТ. Если выявлены метастазы, тактика лечения меняется. Однако при радикальной простатэктомии метастазы в лимфоузлы выявляются редко (менее чем в 10% случаев). Кроме того, KT и MPT — методы дорогостоящие, а чувствительность их при выявлении метастазов в лимфоузлы невелика. Тщательный анализ результатов 15 исследований с участием 1354 больных показал, что при частоте метастазов в лимфоузлы 22% чувствительность KT и MPT составляет 36%, а специфичность — 97%. О метастазах в лимфоузлы следует думать, если у больного с опухолью ТЗ или уровнем ПСА выше 20 нг/мл отсутствуют метастазы в кости, а также если степень дифференцировки преобладающей гистологической структуры опухоли соответствует 4—5 баллам. Как следует из нескольких недавних исследований, при опухолях, по клиническим данным ограниченных предстательной железой, риск метастазов в лимфоузлы невелик. Его можно определить по уровню ПСА, состоянию первичной опухоли и степени ее дифференцировки. Уровень ПСА в сыворотке зависит от объема и стадии опухоли, но диапазоны величин часто перекрываются, поэтому точно определить клиническую стадию на основании только уровня ПСА нельзя. При определении риска метастазов в лимфоузлы одновременная оценка уровня ПСА, стадии и степени дифференцировки опухоли информативнее, чем оценка только уровня ПСА. Рядом авторов предложены номограммы и кривые для определения морфологической стадии опухоли по клиническим данным.
Сцинтиграфия костей
Рак предстательной железы чаще всего метастазирует в кости. В момент постановки диагноза метастазы другой локализации, например в легкие или печень, наблюдаются редко. Раньше сцинтиграфию костей при обследовании по поводу рака предстательной железы считали обязательной, но позже убедились в том, что при невысоком уровне ПСА она не требуется. Так, у не получавших лечение больных бессимптомным раком предстательной железы при уровне ПСА ниже 10 нг/мл сцинтиграфия костей необязательна. Такой уровень ПСА, по данным одного из исследований, наблюдается у 66% первичных больных раком предстательной железы, причем распределение стадии в этом исследовании не отличалось от такового в США в целом. При определении риска метастазов в кости уровень ПСА информативнее стадии и степени дифференцировки опухоли. Одновременная оценка трех перечисленных показателей не повышает чувствительность метода.
Молекулярные методы определения стадии Молекулярные методы определения стадии позволяют выявить опухолевые клетки в крови. Для выявления в крови матричной РНК, кодирующей ПСА, предложена полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией. Положительный результат является косвенным доказательством присутствия в крови клеток предстательной железы. Пока не ясно, как применять результаты этого исследования в клинической практике. Известно, что опухолевые клетки попадают в кровоток при многих злокачественных опухолях, но это не всегда означает диссеминацию опухоли или неэффективность лечения. Таким образом, для определения практической ценности этих методов необходимы дальнейшие исследования.
Дифференциальная диагностика
Повышение уровня ПСА наблюдается не только при раке предстательной железы. Другие причины его повышения — трансуретральные вмешательства, простатит, аденома и инфаркт предстательной железы, а также слишком активный ее массаж. Уплотнения в предстательной железе бывают не только при злокачественных опухолях, но и при гранулематозном простатите, камнях предстательной железы, после ТУР или пункционной биопсии предстательной железы. Изменения костей на рентгенограммах и повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке наблюдаются при болезни Педжета. Дифференциальная диагностика поражения костей при раке предстательной железы и болезни Педжета сложна. Однако при болезни Педжета уровень ПСА, как правило, в норме, а на рентгенограммах костей видно поднадкостничное утолщение компактного вещества.
Массовые обследования населения
В пользу массовых обследований населения для выявления рака предстательной железы говорит следующее; 1) эта злокачественная опухоль чрезвычайно распространена, 2) определение уровня ПСА улучшает диагностику прежде всего клинически значимых опухолей, 3) выявленные при массовых обследованиях опухоли обычно излечимы, 4) существуют методы радикального лечения рака предстательной железы. Хотя авторы одного канадского исследования считают целесообразность массовых обследований подтвержденной, их выводы не бесспорны. Данных о том, что массовые обследования снижают частоту осложнений и смертность от рака предстательной железы, на сегодня очень мало, а без этих данных ни подсчитать, ни предвидеть преимущества массовых обследований нельзя. В настоящее время проводится несколько исследований. В исследовании Исследовательской группы по болезням предстательной железы, легких, толстой кишки и яичников, проводимом при поддержке Национального института рака, мужчины случайным образом разделены на две группы. В одной проводят пальцевое ректальное исследование и определение уровня ПСА, в другой обследование не проводят. Результаты планируют определять, сравнивая смертность от рака предстательной железы в обеих группах. Однако интерпретировать их будет трудно, так как стандартного подхода к лечению рака предстательной железы нет, а само исследование относительно краткосрочное. В Скандинавии изучают эффективность лечения и сравнивают выжидательную тактику с лучевой терапией или радикальной простат-эктомией. Похожее исследование проходит и в США. Хотя эти исследования не лишены недостатков, вполне возможно, что их результаты не оставят сомнений в преимуществах массовых обследований и помогут обосновать ту или иную тактику лечения.
Существует множество проблем, касающихся обследования для исключения рака предстательной железы. Уже предлагается разработать стандартную форму письменного согласия на определение уровня ПСА. Обследуемый должен знать, каков риск рака предстательной железы у мужчин разного возраста, не предъявляющих жалоб и не обследующихся, поможет ли обследование продлить жизнь или улучшить ее качество, если рак предстательной железы все же возникнет, каковы вероятность ложноположительного результата и его последствия, какова норма ПСА, а также что рекомендуют разные специалисты в отношении массовых обследований для выявления рака предстательной железы. На основании накопленного опыта мы выступаем за массовое обследование мужчин среднего возраста, не предъявляющих жалоб, характерных для патологии предстательной железы. Регулярное обследование особенно необходимо при высоком риске рака предстательной железы, например у негров или лиц с отягощенным семейным анамнезом. Если рак предстательной железы выявлен, больному нужно рассказать обо всех методах лечения, в том числе и о выжидательной тактике. Имеющиеся данные свидетельствуют, что массовые обследования для выявления рака предстательной железы должны включать определение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование.
Лечение
Общие рекомендации
Стандартов лечения рака предстательной железы разных стадий пока нет, равно как нет и контролируемых клинических испытаний, сравнивающих разные методы лечения рака предстательной железы ранних стадий. Выбрать оптимальный метод лечения на опухолях Tl1—2 трудно, потому что эффективность радикальной простатэктомии, лучевой терапии и выжидательной тактики четко не установлена. Сейчас при выборе тактики лечения принято учитывать степень дифференцировки и стадию опухоли, возраст больного, вероятность длительного безрецидивного периода, риск осложнений, пожелания больного и опыт врача.
Рак предстательной железы ранних стадий
Выжидательная тактика. Преимущества радикального лечения рака предстательной железы ранних стадий ни в одном исследовании не доказаны. Эта опухоль часто встречается у пожилых мужчин, у которых нередко имеются тяжелые сопутствующие заболевания. Кроме того, небольшие высокодифференцированные опухоли, часто выявляемые у этих больных, как правило, растут медленно. Несколько исследований доказали оправданность выжидательной тактики (табл. 23.8), однако в этих исследованиях в основном участвовали больные старческого возраста с небольшими высокодифференцированными опухолями. Даже при самом тщательном отборе при выжидательной тактике 10% больных умирают от рака предстательной железы. Кроме того, до сих пор не известно, когда от выжидательной тактики нужно переходить к лечению.

Радикальная простатэктомия. Первую радикальную про-статэктомию промежностным доступом выполнил X. Янг в 1904 г., первую радикальную простатэктомию позади-лобковым доступом — Т. Миллин в 1945 г. Однако радикальная позадилобковая простатэктомия оказалась непопулярной из-за частых осложнений — недержания мочи и импотенции. Отношение к этой операции изменилось после детального изучения топографической анатомии малого таза. Изучение топографии венозного сплетения на передней поверхности предстательной железы (особенно глубокой дорсальной вены полового члена) позволило изменить технику операции и сократить кровопотерю. Благодаря почти идеальному гемостазу и использованию налобной лампы с волоконной оптикой стало возможным четко визуализировать верхушку предстательной железы и выделять ее наименее травматичным способом. Анастомоз между мочеиспускательным каналом и мочевым пузырем тоже стал более анатомичным — без повреждения сфинктеров, с сохранением резервуарной функции мочевого пузыря и с хорошим сопоставлением слизистой мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, предварительно вывернутой специальными швами. Co временем стало известно и расположение сфинктера мочеиспускательного канала относительно верхушки предстательной железы, а изучение топографии нервов пещеристых тел полового члена позволило разработать методику операции, предупреждающую импотенцию.
Прогноз после радикальной простатэктомии зависит от морфологической стадии рака предстательной железы. При поражении лимфоузлов, а также при прорастании семенных пузырьков неизбежны отдаленные метастазы. К счастью, число больных, у которых во время операции находят эти неблагоприятные прогностические признаки, сокращается, так как показания к операции определяют более тщательно, учитывая всю совокупность клинических данных. Разработаны номограммы, отражающие вероятность той или иной морфологической стадии в зависимости от уровня ПСА, клинической стадии, определенной на основании пальцевого ректального исследования, и индекса Глисона.
При раке предстательной железы ранних стадий 10-летняя выживаемость составляет 70—85%. При очаговом прорастании капсулы 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 85%, 10-летняя — 75%, при обширном прорастании — 70 и 40% соответственно. Низкодифференцированные опухоли (индекс Глисона более 7) прогрессируют чаще высокодифференцированных. Если при индексе Глисона, равном 2—6, 10-летняя безрецидивная выживаемость превышает 70%, то при индексе Глисона, равном 7 и 8, составляет только 50 и 15% соответственно. Наличие опухолевых клеток по краю резекции свидетельствует о неблагоприятном прогнозе только при обширном прорастании капсулы предстательной железы.
Изучается роль неоадъювантной гормональной терапии при раке предстательной железы ранних стадий. По данным нескольких авторов, после гормональной терапии реже выявляются опухолевые клетки по краю резекции и прорастание капсулы предстательной железы. Однако в крупном контролируемом клиническом испытании оказалось, что неоадъювантная гормональная терапия не влияет на частоту рецидивов опухоли, выявленных по уровню ПСА, в течение 4 лет после операции. Необходимы более длительные исследования, посвященные этой проблеме.
Остается нерешенным вопрос, как лечить больных,; которых после радикальной простатэктомии выявлена опухолевые клетки по краю резекции. В таких случали рецидивы возникают далеко не всегда, что заставлял с уточнять показания к лучевой терапии. Недавно закончился отбор больных для крупного кооперированною I контролируемого клинического испытания. Его цель уточнить, в какие сроки следует проводить лучевую терапию при обнаружении опухолевых клеток по краю резекции — сразу после радикальной простатэктомии только при возникновении рецидива.
Осложнения радикальной простатэктомии возникают отчасти из-за неопытности хирурга. Интраоперационные осложнения — кровотечение, травма прямой кишки и мочеточника. Риск кровотечения при позади лобковом доступе выше, чем при промежностном, так как один из этапов радикальной позадилобковой простатэктомии — перевязка вен на передней поверхности предстательной железы. Травма прямой кишки при позадилобковом доступе, наоборот, встречается реже, чем при промежностном. Однако это осложнение неопасно, потому что поврежденный участок можно тут» ушить без каких-либо последствий. Травма мочеточника встречается редко. Среди ранних послеоперационных осложнений следует отметить тромбоз глубоко вен ног, тромбоэмболию легочной артерии, лимфатические кисты и раневую инфекцию, среди поздних недержание мочи и импотенцию. Постоянное подтекание мочи наблюдается редко (менее чем у 3% больных), В основном (у 20% больных) возникает недержание мочи при напряжении. Резервуарная функция мочевого пузыря после операции восстанавливается постепенно;) 50% больных через 3 мес, еще у 25% — через полгода у остальных — через 9—12 мес. Чем моложе больной, тем быстрее это происходит. У мужчин, которые до операции вели нормальную половую жизнь и у которых») время операции были сохранены сосудисто-нервные пучки с одной или с обеих сторон предстательной железы, эрекция не исчезает. Однако щадящая оперативна! техника приемлема не у всех больных, так как опухоли ранней клинической стадии при ревизии часто оказывается местнораспространенной. В этом случае сохранении сосудисто-нервных пучков повышает риск рецидива. Сохранение потенции зависит от возраста, половой жизни до операции и сохранения сосудисто-нервных пучков. При сохранении обоих сосудисто-нервных пучков потенция сохраняется у 40—82% мужчин моложе 60 лет, при одностороннем — только у 20—60%. У больных 60—69 лет те же показатели составляют 25—75 и 10-5Ш соответственно. Как правило, потенция нормализуется)] течение 6—12 мес после операции. Дистанционная лучевая терапия. Суммарная очаговая доза при раке предстательной железы традиционно равна 65—70 Гр. Перед началом лучевой терапии составляют топометрические карты, определяя поля облучении] по костным ориентирам на рентгенограммах или объем мишени по КТ. При стандартной дистанционной лучевой терапии используют открытые квадратные или прямоугольные поля, облучение проводят с минимумом защитных блоков или без них, при этом объем тканей, получающих максимальную дозу ионизирующего излучения, относительно невелик. У 20—41% больных достичь равномерного облучения всего терапевтического объема при этой методике не удается.
Современные методы лучевой диагностики и компьютерные программы, предназначенные для трехмерной реконструкции изображений, позволяют очень точно моделировать поля облучения. Разработаны и программы, которые дают возможность подвести высокую дозу ионизирующего излучения к объему, точно соответствующему предстательной железе, и таким образом избежать лучевого повреждения окружающих тканей. В основе трехмерной конформной лучевой терапии лежит определение объема мишени по трехмерным изображениям, реконструированным на основании КТ, и моделирование каждого из пучков ионизирующего излучения. Дополнительные преимущества этого метода — возможность рассчитать поглощенную дозу ионизирующего излучения в трехмерном пространстве (и тем самым точнее оценить распределение рассеянного излучения), оценить распределение поглощенной дозы в терапевтическом объеме и построить кривые «доза—объем». Распределение поглощенной дозы в терапевтическом объеме позволяет увидеть участки, где поглощенная доза слишком низка или слишком велика, а кривые «доза—объем» — сравнивать разные методики облучения, снижая риск повреждения окружающих тканей. Благодаря моделированию множественных и сложных по форме полей при трехмерной конформной лучевой терапии по сравнению с традиционной методикой снижается доза ионизирующего излучения, поглощенная окружающими неизмененными тканями. Ретроспективные исследования показали, что острые лучевые реакции при трехмерной конформной лучевой терапии встречаются реже, чем при традиционной. Кроме того, судя по динамике уровня ПСА, трехмерная конформная лучевая терапия эффективнее традиционной. Хотя эти данные выглядят обнадеживающе, нужны контролируемые клинические испытания, чтобы подтвердить, что применение трехмерной конформной лучевой терапии увеличит выживаемость.
Внутритканевая лучевая терапия вновь привлекла внимание специалистов благодаря техническим новшествам, которые позволяют имплантировать источники ионизирующего излучения под контролем УЗИ ректальным датчиком. Раньше их вводили в ткань предстательной железы во время операции под контролем зрения. Низкая эффективность и высокая частота осложнений заставили отказаться от этой методики. Теперь с помощью специальных компьютерных программ можно точно рассчитать поглощенную дозу и наметить места введения источников под контролем УЗИ.
Уже опубликован ряд работ, посвященных первому опыту внутритканевой терапии по новой методике. В одном из исследований приняли участие 197 больных раком предстательной железы T1—2, которым под контролем УЗИ в предстательную железу имплантировали зерна 125I. У 30% больных уровень ПСА был меньше 4 нг/мл, у 53% больных индекс Глисона составил 2—4, у 88% больных опухоли соответствовали индексу Tl. Частота прогрессирования (повышение уровня ПСА или появление объемного образования) в течение 5 лет составила 7%. В другом исследовании 92 больным раком предстательной железы T1—2 зерна 125I имплантировали промежностным доступом под контролем КТ. Период наблюдения составил в среднем 3 года (I—7 лет). Через 4 года прогрессирование (в том числе повышение уровня ПСА) отсутствовало у 63%. Неблагоприятными прогностическими факторами оказались уровень ПСА выше 10 нг/мл, индекс Глисона, равный 5—7, опухоль Т2. Еще одно исследование посвящено внутритканевой лучевой терапии 125I под контролем УЗИ. В нем приняли участие 130 больных. У 95% опухоль соответствовала индексу Т2, у 65% уровень ПСА до лечения был ниже 10 нг/мл. Индекс Глисона, равный 2—4, оказался только у 9% больных. Медиана наблюдения составила 9 мес. Через 21 мес после лечения у 67% больных, не выбывших из-под наблюдения, уровень ПСА оставался нормальным.
Первый опыт внутритканевой лучевой терапии небольших высокодифференцированных опухолей предстательной железы обнадеживает. Однако нужны контролируемые клинические испытания, в которых внутритканевая лучевая терапия будет сравнена с другими видами лучевой терапии и будет оценен риск осложнений (импотенции и обструкции мочевых путей).
Криодеструкция. В последние годы криодеструкцию вновь стали применять при раке предстательной железы ранних стадий. Это объясняется возрастающим интересом к малоинвазивным методам лечения. Кроме того, благодаря техническому прогрессу упростились чрескожные вмешательства, накопился опыт УЗИ ректальным датчиком, усовершенствовалась аппаратура для криохирургии и значительно развилась криобиология.
Предстательную железу замораживают с помощью нескольких криозондов. Полые криозонды вводят чрескожно под контролем УЗИ. Принято использовать пять зондов: два вводят спереди и медиально, два — сзади и латерально и один — сзади. Большинство авторов рекомендуют проводить два цикла замораживания — оттаивания. Если верхушка железы не попадает целиком в область замораживания, во время извлечения зондов в направлении верхушки проводят третий цикл замораживания — оттаивания. Температура по краям замороженного участка колеблется от 0 до -2°С. Поскольку клетки погибают при температуре от -25 до -50°С, на самом деле разрушаются всего несколько миллиметров ткани внутри замороженного участка и точно определить границы деструкции при УЗИ невозможно. После двукратного замораживания—оттаивания разрушается более обширный участок. Теоретически, при этом границы некроза приближаются к границам замороженного участка.
С июля 1993 г. по февраль 1995 г. в клиниках Калифорнийского университета (Сан-Франциско) было выполнено 107 криохирургических вмешательств при раке предстательной железы ранних стадий и местнораспространенном раке. У 44 (41%) больных по данным обследования и УЗИ опухоль не выходила за пределы капсулы предстательной железы (Т—2). У 31 (29%) больных был диагностирован рак предстательной железы ТЗа, у 27 (25%) - Т3b и у 3 (3%) — Т4. Двум больным (2%) криодеструкцию выполнили по поводу рецидива опухоли после радикальной простатэктомии. Уровень ПСА через 6 мес и более после вмешательства определили у 74 больных. У 35 (48%) больных ПСА не определялся (то есть его уровень был ниже 0,1 нг/мл). У 22 (30%) больных уровень ПСА составил 0,1—0,5 нг/мл и у 17 (22%) был выше 0,5 нг/мл. Биопсия предстательной железы через 3—6 мес после криодеструкции была выполнена у 91 больного. У 21 (23%) больного была обнаружена остаточная опухоль, у 70 больных (77%) — опухоль отсутствовала. Наилучшие результаты отмечались при опухолях Tic и уровне ПСА ниже 10 нг/мл. У55(51%) из 107 больных наблюдались осложнения (импотенция не учитывалась). Помимо импотенции, после криодеструкции чаще всего развивалась обструкция мочевых путей (25 больных), что потребовало выполнить ТУР предстательной железы.
Из опубликованных работ следует, что в ближайшие сроки после криодеструкции рецидив рака предстательной железы (по данным биопсии и определения уровня ПСА) отсутствует. Однако это вмешательство часто сопровождается осложнениями, а его отдаленные результаты не известны. В настоящее время к криодеструкции при раке предстательной железы прибегают очень редко, отдавая предпочтение другим малоинвазивным методам лечения, например внутритканевой лучевой терапии.
Местнораспространенный рак предстательной железы
Большинству больных раком предстательной железы Т3 проводят неоадъювантную гормональную терапию с последующей дистанционной лучевой терапией. Как показал ряд контролируемых клинических испытаний, добавление гормональной терапии повышает эффективность лечения. В одном из них участвовали 456 больных с опухолями Т2—4. Случайным образом они были разделены на две группы. В одной группе проводили дистанционную лучевую терапию и неоадъювантную гормональную терапию (полная андрогенная блокада в течение 4 мес — 2 мес до лучевой терапии и в течение 2 мес во время нее), в другой — только дистанционную лучевую терапию. У больных, получавших неоадъювантную терапию, частота рецидивов была ниже, а безрецидивная выживаемость выше. В другом исследовании принял участие 401 больной местнораспространенным раком предстательной железы (в основном ТЗ). В одной группе назначали дистанционную лучевую терапию в комбинации с антиащрогенной терапией в течение 3 лет, в другой — только лучевую терапию. Комбинированное лечение, по данный этого исследования, тоже оказалось эффективнее. Оптимальная длительность гормональной терапии до и после лучевой терапии пока не установлена.
Прогрессирование рака предстательной железы
Прогрессирование после хирургического лечения. Риск прогрессирования рака предстательной железы после хирургического лечения зависит от степени дифференцировки, морфологической стадии и обширности прорастания капсулы предстательной железы. Риск прогрессирования выше при наличии опухолевых клеток в крае резекции, выходе опухоли за пределы капсулы предстательной железы, прорастании в семенные пузырьки и при низко дифференцированном раке. Отличить рецидив рака предстательной железы от диссеминации при повышении уровня ПСА после радикальной простатэктомии можно по сроку от операции до повышения уровня ПСА, времени удвоения уровня ПСА, а также с помощью методов лучевой диагностики и биопсии ложа удаленной предстательной железы. Диссеминацию следует заподозрить, если ПСА в сыворотке обнаруживается сразу после операции либо вскоре после нее, а также при быстром удвоении уровня ПСА. Если же ПСА появляется в сыворотке через долгий срок после операции или его уровень удваивается медленно, то у больного, скорее всего, рецидив. Это подтверждается результатами исследований. Показано, что после хирургического лечения ПСА в сыворотке при рецидиве появляется позже, чем при диссеминации (через 33 и 20 мес соответственно). Удвоение уровня ПСА в первые 6 мес после радикальной простатэктомии характерно для диссеминации. В одном из исследований приняли участие 114 больных после радикальной простатэктомии, у которых в сыворотке определялся ПСА. Диссеминации не было ни у одного больного, в то время каку 53% был обнаружен рецидив. Часто для его диагностики требовалась многократная биопсия ложа удаленной предстательной железы. После первой биопсии диагноз был установлен у 67% больных, после второй — еще у 18%, после третьей — еще у 10% и, наконец, после4-й-у оставшихся 5% больных. При рецидиве рака предстательной железы после хирургического лечения в отсутствие регионарных и отдаленных метастазов рекомендуется лучевая терапия.
Прогрессирование после лучевой терапии. Повышение уровня ПСА после лучевой терапии также свидетельствует о прогрессировании. Рецидив диагностируют при биопсии, метастазы — при сцинтиграфии костей и КТ, И при рецидивах, и при метастазах рака предстательной железы после лучевой терапии показана антиандрогенная терапия. При рецидивах возможны паллиативная простатэктомия или криодеструкция, однако при этом часто встречаются осложнения и высока вероятность дальнейшего прогрессирования.
Диссеминированный рак предстательной железы
Гормональная терапия. Поскольку большинство больных раком предстательной железы умирают из-за дис-семинации, активно разрабатывается лечение диссеминированного рака предстательной железы. Хорошо известно, что в большинстве случаев рак предстательной железы — гормонально-зависимая опухоль и разные схемы антиандрогенной терапии эффективны у 70—80% больных с диссеминацией. Примерно 95% тестостерона — основного циркулирующего андрогена — вырабатывается в яичках клетками Лейдига, небольшая его часть синтезируется вне яичек из других стероидных гормонов. Примерно 98% тестостерона связано с белками плазмы. В клетки предстательной железы проникает только свободный тестостерон, здесь он превращается в основной внутриклеточный андроген — дигидротестостерон. Дигидротестостерон связывается с внутриклеточным белковым рецептором, а затем в связанном виде проникает в ядро, где регулирует транскрипцию. Действие андрогенов можно блокировать на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы с помощью разных препаратов (табл. 23.9). Использование аналогов гонадолиберина длительного действия, которые вводятся с интервалом 1 или 3 мес, позволяет избежать орхиэктомии и применения диэтилстильбэстрола. Самыми частыми методами антиандрогенной терапии в настоящее время являются применение аналогов гонадолиберина и орхиэктомии. При метастазах в позвоночник со сдавлением спинного мозга и у больных с ДВС-синдромом предпочтителен кетоконазол, который отличается быстрым действием. Хотя тестостерон является основным циркулирующим андрогеном, в надпочечниках синтезируются и другие андрогены — дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерона сульфат и андростендион. Ряд авторов считают, что устранение андрогенов яичкового и надпочечникового происхождения (полная андрогенная блокада) дает более быстрый и длительный эффект, чем блокирование секреции только яичковых андрогенов. Полная андрогенная блокада подразумевает применение антиандрогена в комбинации с аналогом гонадолиберина или орхиэктомией. Антиандрогены блокируют андрогеновые рецепторы, с которыми связывается дигидротестостерон — внутриклеточный андроген, участвующий в пролиферации и дифференцировке клеток предстательной железы. При сравнении групп больных, стандартизованных по диссеминации и общему состоянию, после полной андрогенной блокады выживаемость оказалась выше, чем после применения только аналогов гонадолиберина. Однако в другом исследовании эффективность антиандрогена и комбинации антиандрогена с орхиэктомией оказалась одинаковой. Сейчас изучается эффективность периодической андрогенной блокады. Исследователи надеются, что эта методика замедлит развитие резистентности опухоли к гормональной терапии.

Долгие годы широко обсуждается вопрос о том, когда следует начинать гормональную терапию при раке предстательной железы. По результатам кооперированного исследования, проведенного в 1960-х гг., ранняя гормональная терапия не увеличивает выживаемость при диссеминированном раке предстательной железы. Однако в контролируемом исследовании, проведенном Британским Советом медицинских исследований, оказалось, что чем раньше начата гормональная терапия, тем выше выживаемость и ниже частота осложнений (сдавление спинного мозга, обструкция мочеточника, инфравезикальная обструкция, патологические переломы).
Неэффективность гормональной терапии. Больным, у которых на фоне полной андрогенной блокады повышается уровень ПСА, рекомендуется отменить антиандроген. Примерно в 20—30% случаев уровень ПСА снижается и отмечается уменьшение размеров опухоли. Почему наступает этот эффект, который называют синдромом отмены антиандрогенов, не известно. Существует мнение, что резистентность опухоли к гормональной терапии возникает из-за изменений андрогеновых рецепторов. Антиандрогены блокируют андрогеновые рецепторы, но вполне вероятно, что измененные рецепторы они стимулируют. Таким образом, после прекращения стимуляции (отмены антиандрогена) и возникает ремиссия. Больным, у которых уровень ПСА повышается на фоне применения только аналогов гонадолиберина или после орхиэктомии, рекомендуют антиандрогены. Лечение эффективно примерно у 20—30% больных.