Главная
Выделяют семейную и спорадическую нефробластому. По данным Национальной группы по изучению нефробластомы (National Wilms' Tumor Study, NWTS), семейная форма встречается примерно в 1% случаев. Нефробластома встречается довольно редко, но постоянно привлекает внимание исследователей как модель для изучения канцерогенеза. Национальная группа по изучению нефробластомы включает в свои программы примерно 85% новых случаев заболевания, выявленных в США и Канаде. У 10% больных нефробластома сочетается с пороками развития. Чаще всего это синдром Беквита—Видемана, гемигипертрофия, аниридия и синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). У 4,5—7,5% больных с односторонней и у 13,4% больных с двусторонней нефробластомой встречаются пороки развития мочевых путей и половых органов — гипоспадия, крип-торхизм и сращение почек.
Этиология
В 1972 г. А. Кнудсон и Л. Стронг предложили теорию, объясняющую, почему семейная нефробластома возникает раньше спорадической и поражает, как правило, обе почки. Согласно этой теории, спорадическая нефробластома возникает в результате двух мутаций после оплодотворения, а семейная — в результате одной мутации в половой клетке и какого-то воздействия, запускающего развитие опухоли, после оплодотворения. Цитогенетический анализ у больных нефробластомой в сочетании с пороками развития позволил идентифицировать район 11p 13 на коротком плече 11-й хромосомы, а в конце концов, и ген WT1, расположенный в этом районе и ответственный за развитие нефробластомы. Мутации этого гена часто обнаруживают при семейной нефробластоме. При спорадической форме заболевания они встречаются лишь в 5—10% случаев. Генетические исследования, в которых принимали участие родственники больных нефробластомой, позволили выявить и другие гены, играющие роль в развитии этой опухоли.
Патоморфология и патогенез
В 1990 г. Дж. Беквит и соавт. предложили упрощенную классификацию морфологических изменений, предшествующих развитию нефробластомы, так называемых гнезд метанефрогенной ткани. Выделяют внутри- и внедолевые гнезда метанефрогенной ткани. Согласно одной из теорий развития нефробластомы, гнезда метанефрогенной ткани долгое время существуют в неизменном виде, а затем либо подвергаются обратному развитию и склерозу, либо дают начало нефробластоме. Нефробластома часто имеет многокомпонентный тканевой состав. В ней в разных соотношениях присутствуют бластемные, эпителиальные и стромальные клетки (рис. 22.11). Встречаются опухоли, состоящие из бластемных и стромальных или только из бластемных клеток. По данным Национальной группы по изучению нефробластомы, прогноз опухоли зависит от ее гистологического строения, поэтому предложено выделять прогностически благоприятные и неблагоприятные гистологические типы. К последним относят опухоли с очаговой или диффузной анаплазией, саркоматозный вариант нефробластомы и фетальную рабдомиоматозную нефробластому. Для опухолей с анаплазией характерны выраженный атипизм ядер, гиперплоидия и множественные сложные транслокации.
Нефробластома — это, как правило, крупная дольчатая опухоль серого или бронзового цвета с очагами кровоизлияний и некроза, иногда окруженная фиброзной капсулой. Нефробластома прорастает за пределы почечной капсулы, распространяется гематогенным и лимфогенным путями. Возможно также образование опухолевых тромбов в почечной и нижней полой венах. На момент постановки диагноза у 10—15% больных имеются отдаленные метастазы. Чаще всего они локализуются в легких (85—95%) и печени (10—15%). Регионарные лимфоузлы поражены у 25% больных. Метастазы в кости и головной мозг встречаются редко.
Определение стадии
В США чаще всего используют классификацию Национальной группы по изучению нефробластомы. Она была разработана в рамках I и II исследований этой группы и затем усовершенствована в рамках III исследования (табл. 22.3).
Диагностика
Клиническая картина
Опухоль чаще всего обнаруживают случайно родители ребенка или врач. Могут наблюдаться боль и вздутие живота, потеря аппетита, тошнота, рвота, лихорадка и гематурия. Самый частый симптом — объемное образование брюшной полости. В 25—60% случаев наблюдаются гиперренинемия и артериальная гипертония.
Лабораторные исследования
В общем анализе мочи можно выявить гематурию, в общем анализе крови — анемию, особенно при массивных кровоизлияниях в опухоль. Отклонения биохимических показателей крови наблюдаются при метастазах в печень.
Лучевая диагностика
На первом этапе обследования больных с объемным образованием брюшной полости показано УЗИ, поскольку это достаточно чувствительное, безболезненное, неинвазивное, широко доступное и недорогое исследование. При подозрении на нефробластому выполняют KT живота. Она позволяет провести дифференциальную диагностику, определить стадию, оценить состояние контралатеральной почки и регионарных лимфоузлов. Следует помнить, что KT достаточно часто дает ложноположительные результаты при выявлении метастазов в печень опухолей правой почки. По данным IV исследования Национальной группы по изучению нефробластомы, KT в 7% случаев не выявляет опухоль контралатеральной почки. Для исключения метастазов в легкие проводят рентгенографию грудной клетки. Если выявлены метастазы в легкие, KT грудной клетки не проводят. Это исследование выполняют по показаниям, обычно при высоком риске прогрессирования.
MPT позволяет четко визуализировать нижнюю полую вену и правое предсердие. К недостаткам метода следует отнести невозможность контрастировать кишечник и необходимость назначения детям транквилизаторов.
Широко применявшуюся ранее при подозрении на опухоль почки экскреторную урографию сейчас вытеснили более современные методы. Селективная почечная артериография показана при двусторонних опухолях или опухоли подковообразной почки.
Изотопные исследования
Сцинтиграфию костей при нефробластоме проводят редко. Вместо широко применявшихся ранее сцинтиграфии печени и селезенки в настоящее время выполняют КТ.
Пункционная биопсия
Пункционную биопсию выполняют только при неоперабельных опухолях, когда на первом этапе лечения планируется химио- или лучевая терапия.
Дифференциальная диагностика
Объемное образование в боковых отделах живота у детей встречается не только при нефробластоме, но и при гидронефрозе, поликистозе почек, нейробластоме, мезобластической нефроме и некоторых саркомах. Диагноз поликистоза почек и гидронефроза подтверждают при УЗИ. Нейробластома обычно исходит из надпочечника или симпатического ствола и тоже может определяться при пальпации живота. В целом до операции различить нейробластому и нефробластому методами визуализации достаточно сложно, однако существуют некоторые признаки, позволяющие поставить предварительный диагноз. Нейробластома в отличие от нефробластомы обычно занимает обе половины живота, заходя за срединную линию. Если нефробластома редко вызывает отклонение оси почки, то нейробластома может смещать почку латерально и вниз (симптом увядшей лилии). Нейробластому чаще выявляют на стадии диссеминации, а в опухоли нередко встречаются обызвествления. Кроме того, при нейробластоме возможно повышение уровней ванилилминдальной кислоты и катехоламинов, чего никогда не бывает при нефробластоме.
Мезобластическая нефрома — доброкачественная га-мартома, до операции неотличимая от нефробластомы. Мезобластическую нефрому обычно выявляют у новорожденных, изредка эта опухоль встречается у взрослых. Диагноз подтверждают после нефрэктомии.
Лечение
Цель лечения — достичь максимального эффекта при минимальном риске осложнений. Более глубокое понимание этиологии нефробластомы и разработка комплексного лечения, которое по рекомендациям Национальной группы по изучению нефробластомы должно включать хирургическое лечение, химио- и лучевую терапию, позволили существенно улучшить выживаемость.
Хирургическое лечение
При односторонней операбельной опухоли (опухоль не заходит за срединную линию и не врастает в соседние органы) показана радикальная нефрэктомия абдоминальным доступом. Для определения стадии опухоли и оценки прогноза необходимы биопсия поясничных лимфоузлов и лимфоузлов ворот почки, а также тщательная ревизия контралатеральной почки и брюшной полости. Лимфаденэктомия необязательна, поскольку не улучшает результаты лечения. При наличии опухолевого тромба в нижней полой вене его удаляют. Исключение составляют только случаи окклюзии вены. Радикальная нефрэктомия должна выполняться с учетом всех принципов абластики, поскольку обсеменение брюшной полости опухолевыми клетками повышает риск прогрессирования.
При двусторонней нефробластоме, как и при двустороннем раке почки, тактику лечения определяют индивидуально. При опухолях прогностически благоприятных гистологических типов показано комбинированное лечение — предоперационная химиотерапия и органосохраняющая операция. В этом случае перед началом лечения определяют стадию и выполняют пункционную биопсию, чтобы подтвердить диагноз. По данным ряда клиник, не менее информативна пункция опухоли с последующим цитологическим исследованием. При прогностически неблагоприятных гистологических типах нефробластомы проводят комплексное лечение — операцию, химио- и лучевую терапию.
Лучевая терапия
Давно известно, что при нефробластоме эффективна лучевая терапия. Однако проведение лучевой терапии у детей опасно задержкой физического развития, поражением сердца, легких и печени. Появление эффективных комбинаций цитостатиков позволило почти полностью отказаться от предоперационной лучевой терапии при нефробластоме. B I и во II исследованиях Национальной группы по изучению нефробластомы убедительно доказано, что при опухолях прогностически благоприятных гистологических типов I стадии послеоперационная лучевая терапия не показана. В III исследовании было показано, что послеоперационная лучевая терапия не улучшает результаты лечения при опухолях прогностически благоприятных гистологических типов II стадии. Кроме того, было отмечено, что частота рецидивов при нефробластоме III стадии при проведении послеоперационной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 10 и 20 Гр одинакова. Послеоперационная лучевая терапия рекомендуется при опухолях прогностически благоприятных гистологических типов III-IV стадий, а также при саркоматозном варианте нефробластомы и фетальной рабдомиоматозной нефробластоме.
Химиотерапия
При нефробластоме эффективны разные цитостатики, в том числе дактиномицин, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид и цисплатин. В I исследовании Национальной группы по изучению нефробластомы продемонстрировано, что комбинация дактиномицина и винкристина статистически значимо снижает риск прогрессирования по сравнению с монохимиотерапией любым из этих препаратов. В каждом очередном исследовании, предпринятом этой группой, совершенствовались схемы лечения. В табл. 22.4 приведены показания к проведению химио- и лучевой терапии, рекомендованные Национальной группой по изучению нефробластомы по результатам V исследования.
Прогноз
Комплексное лечение существенно улучшило прогноз при нефробластоме. Четырехлетняя общая выживаемость при нефробластоме прогностически благоприятных гистологических типов сейчас достигает 90%. О неблагоприятном прогнозе свидетельствуют анаплазия, саркоматозный вариант нефробластомы и фетальная рабдомиоматозная нефробластома. И хотя добавление в комбинации доксорубицина статистически значимо повысило 2-летнюю общую выживаемость при саркоматозном варианте нефробластомы (с 61,5 до 90,3%), оно не повлияло на результаты лечения фетальной рабдомиоматозной нефробластомы (III исследование Национальной группы по изучению нефробластомы). По данным II и III исследований этой группы, 3-летняя общая выживаемость при двусторонней нефробластоме составляет 82%.
Будущие исследования направлены на улучшение результатов лечения нефробластомы прогностически неблагоприятных гистологических типов и снижение риска ранних и поздних осложнений при лечении нефробластомы прогностически благоприятных гистологических типов.