Опухоли мочевого пузыря

Эпидемиология
У мужчин рак мочевого пузыря встречается в 2,3 раза чаще, чем у женщин: 70% впервые выявленных больных — мужчины, 30% — женщины. У белых заболевание встречается чаще, чем у негров. Рак мочевого пузыря — вторая по частоте злокачественная опухоль мочевых путей и мужских половых органов. Средний возраст больных на момент постановки диагноза составляет 65 лет. Среди впервые выявленных больных у 85% опухоль ограничена мочевым пузырем, у 15% имеются регионарные или отдаленные метастазы.
Этиология и патогенез
Известно несколько факторов риска рака мочевого пузыря. Один из них — курение. Курят 50% мужчин и 31% женщин, больных раком мочевого пузыря. Риск этой опухоли у курильщиков, живущих в разных странах, примерно одинаков. Он напрямую зависит от числа выкуриваемых сигарет и увеличивается при наличии профессиональных вредностей. Считается, что у курильщиков рак мочевого пузыря вызывают 1- и 2-нафтиламин, которые выводятся с мочой. У 15—35% мужчин и 1—6% женщин, больных раком мочевого пузыря, отягощен профессиональный анамнез. В группу риска рака мочевого пузыря входят работники полиграфической, химической, красильной, резиновой, нефтяной и кожевенной промышленности. К промышленным канцерогенам относят бензидин, 2-нафтиламин и 4-аминодифенил. Между первым контактом с канцерогеном и появлением опухоли обычно проходит долгое время. Риск рака мочевого пузыря повышает циклофосфамид. Раньше фактором риска этой опухоли считали употребление заменителей сахара, однако позже это было опровергнуто. Еще один фактор риска рака мочевого пузыря — повреждение эпителия при инфекциях, инструментальных вмешательствах и мочекаменной болезни.
Опухолевая трансформация эпителия мочевого пузыря — многостадийный процесс. Он начинается в одной эпителиальной клетке. На стадии инициации под действием канцерогенов накапливаются необратимые структурные изменения ДНК, которые реализуются в изменении фенотипа клетки. На второй стадии канцерогенеза — промоции — трансформированная клетка подвергается воздействию промотора, стимулирующего ее пролиферацию. Какие именно генетические механизмы участвуют в опухолевой трансформации, не известно. Вероятно, их множество, но среди них, безусловно, усиление экспрессии протоонкогенов и подавление экспрессии генов — супрессоров опухолевого роста. При низкодифференцированном раке мочевого пузыря, в частности, повышается экспрессия протоонкогенов семейства RAS. Гены — супрессоры опухолевого роста регулируют клеточный цикл, поэтому потеря или инактивация обоих аллелей того или иного гена ведет к бесконтрольной пролиферации клеток. Делеции длинного плеча 9-й хромосомы наблюдаются при раке мочевого пузыря разной степени дифференцировки, поэтому эти генетические изменения, вероятно, возникают на начальных стадиях опухолевой трансформации. Делеции короткого плеча 11-й и 17-й хромосом характерны для низкодифференцированных опухолей. По-видимому, потеря генов — супрессоров опухолевого роста, расположенных на этих хромосомах, сопряжена с прогрессированием опухоли. При раке мочевого пузыря часто обнаруживают делеции и мутации гена ТР53. расположенного на 17-й хромосоме и кодирующего белок р53.
Морфологические изменения эпителия мочевого пузыря в процессе опухолевой трансформации довольно хорошо изучены у животных. У грызунов рак мочевого пузыря вызывают с помощью N-[(4-(5-HHTpo-2-тpyрил)-2-тиазолил]-формамида. Сначала возникает гиперплазия эпителия мочевого пузыря, которая характеризуется тканевым атипизмом. Клеточного атипизма при этом нет. У человека эти изменения соответствуют кистозному циститу и гнездам Брунна. Затем у экспериментальных животных происходит метаплазия переходного эпителия в дифференцированный железистый или многослойный плоский. На следующем этапе возникают дисплазия и злокачественная опухоль. Возможно, все эти последовательные морфологические изменения наблюдаются и у человека, однако известно, что рак мочевого пузыря может развиваться не только на фоне дисплазии, но и на фоне гиперплазии и метаплазии, а также из неизмененного эпителия мочевого пузыря.
Злокачественная опухоль мочевого пузыря может расти поверхностно, в пределах слизистой, или переходить к инвазивному росту. Как это происходит, точно не известно. Согласно одной из гипотез, этот процесс состоит из трех этапов. Вначале опухолевые клетки должны связаться с базальной мембраной. Для этого на их поверхности имеются рецепторы ламинина — гликопротеида, входящего в состав базальных мембран. При инвазивных опухолях мочевого пузыря рецепторов ламинина на поверхности клеток больше, чем при поверхностных. После связывания с базальной мембраной опухолевые клетки разрушают ее с помощью протеаз, например коллагеназы типа IV. Затем активно прогрессируют только опухоли, секретирующие факторы подвижности. Они стимулируют движение клеток, способствуют инвазивному росту и метастазированию. Как оказалось, содержание аутокринного фактора подвижности в моче при инвазивных опухолях мочевого пузыря выше, чем при поверхностных.
Определение стадии
Чаще всего используют две классификации стадий рака мочевого пузыря. Одна из них предложена X. Джуэттом и Дж. Стронгом в 1946 г. и основана на данных о частоте регионарных и отдаленных метастазов в зависимости от глубины инвазии стенки мочевого пузыря. При прорастании подслизистого слоя (стадия А) и мышечной оболочки (стадия В) метастазы встречаются редко (0 и 13% случаев соответственно), при выходе опухоли за пределы мочевого пузыря — гораздо чаще, в 87% случаев. В 1952 г. В. Маршалл усовершенствовал эту классификацию, разделив поверхностные опухоли на ограниченные слизистой (стадия 0) и прорастающие собственную пластинку слизистой (стадия А). Кроме того, он выделил два этапа метастазирования. Метастазы в регионарные лимфоузлы теперь стали обозначаться как стадия D1, а отдаленные метастазы — как стадия D2. Вторая широко используемая классификация стадий рака мочевого пузыря — это классификация по системе TNM, разработанная Международным противораковым союзом. В ней одновременно отражено состояние первичной опухоли (T), регионарных лимфоузлов (N) и других органов (M). Сравнение этих классификаций приведено на рис. 21.1. И та, и другая позволяют довольно точно оценить распространенность опухоли и определить тактику лечения. Однако клиническая стадия, диагностированная на основании результатов физикального исследования и лучевой диагностики, часто не совпадает с морфологической, которая определяется после гистологического исследования удаленных мочевого пузыря и регионарных лимфоузлов. Клиническая стадия редко бывает завышенной, чаще (до 53% случаев) она оказывается, напротив, заниженной.

Патоморфология
Эпителиальными являются 98% злокачественных опухолей мочевого пузыря, большинство из них представляют собой переходноклеточный рак.
Нормальный эпителий мочевого пузыря
Мочевой пузырь выстлан переходным эпителием, который состоит из 3—7 слоев клеток, расположенных на базальной мембране. В состав базальной мембраны входят коллаген, гликопротеиды и гликозаминогликаны (рис. 21.2, А). Клетки переходного эпителия различаются по внешнему виду. Ближе к базальной мембране расположены базальные клетки. Они делятся и дифференцируются в поверхностные клетки. Внешний вид поверхностных клеток, пожалуй, — наиболее важный признак нормального эпителия мочевого пузыря. Эти клетки крупнее базальных, имеют куполообразную форму и прочно связаны между собой. Под базальной мембраной находится собственная пластинка слизистой. Она образована рыхлой соединительной тканью, в которой могут встречаться пучки гладкомышечных клеток. Последние следует отличать от мышечной оболочки. Мышечная оболочка мочевого пузыря — детрузор — лежит глубже. Она состоит из разнонаправленных пучков гладких мышц. Вблизи шейки мочевого пузыря они образуют четко различимые три слоя: внутренний и наружный продольные и средний циркулярный.

Папиллома
По определению ВОЗ, папиллома мочевого пузыря — это папиллярная опухоль, имеющая тонкую содинительнотканную основу, содержащую кровеносные сосуды, и покрытая нормальным переходным эпителием. Папилломы мочевого пузыря встречаются нечасто и составляют примерно 2% всех опухолей, исходящих из переходного эпителия. Прогноз благоприятный, озлокачествление наблюдается примерно у 16% больных.
Переходноклеточный рак
На долю переходноклеточного рака приходится около 90% злокачественных эпителиальных опухолей мочевого пузыря. Макроскопически переходноклеточный рак чаще всего представляет собой экзофитную папиллярную опухоль (рис. 21.2, Б), реже опухоль на широком основании или изъязвленный узел. Папиллярные опухоли часто поверхностные, опухоли на широком основании — инвазивные. Согласно ВОЗ, в зависимости от числа митозов, тканевого и клеточного атипизма выделяют высоко-, умеренно- и низкодифференцированный переходноклеточный рак мочевого пузыря.
Рак in situ макроскопически представляет собой плоское объемное образование, лишенное ножки. Клетки крупные, с крупными ядрышками, отмечается тканевой и клеточный атипизм, однако инвазии нет (рис. 21.2, В). Рак in situ может встречаться у больных с поверхностными или инвазивными опухолями, реже наблюдается изолированно. Поражение слизистой при раке in situ может быть как очаговым, так и диффузным. Клиническое течение рака in situ разное, нередко возникает инвазия. Сочетание рака in situ с поверхностными опухолями повышает риск прогрессирования последних.
Риск прогрессирования зависит от степени дифференцировки опухоли. При высокодифференцированном переходноклеточном раке мочевого пузыря частота прогрессирования 10—20%, при умереннодифференцированном — 19—37%, при низкодифференцированном — 33—67%. Такая же тенденция прослеживается и при анализе выживаемости. Так, 10-летняя выживаемость при высокодифференцированных опухолях 98%, а при низкодифференцированных — только 35%.
Другие эпителиальные опухоли
Аденокарцинома. На долю аденокарциномы приходится менее 2% злокачественных эпителиальных опухолей мочевого пузыря. Аденокарцинома мочевого пузыря обычно муцинозная, может развиваться на фоне цистита или метаплазии. Излюбленная локализация — дно мочевого пузыря. Аденокарцинома, локализующаяся в верхушке мочевого пузыря, как правило, исходит из мочевого протока. Независимо от локализации на момент постановки диагноза, как правило, имеется инвазия мышечной оболочки, однако регионарных и отдаленных метастазов обычно нет. Пятилетняя выживаемость не превышает 40%. Плоскоклеточный рак. В США плоскоклеточный рак диагностируется у 5—10% больных раком мочевого пузыря, особенно с хроническими инфекциями мочевых путей, камнями и постоянной катетеризацией мочевого пузыря в анамнезе. Фактором риска плоскоклеточного рака мочевого пузыря считают мочеполовой шистосомоз (возбудитель — Schistosoma haematobium), поскольку в районах, где это заболевание распространено (Египет и другие африканские страны, Ближний Восток), около 60% всех злокачественных эпителиальных опухолей мочевого пузыря приходится на плоскоклеточный рак. Макроскопически плоскоклеточный рак обычно имеет вид узла. К моменту постановки диагноза, как правило, уже имеется инвазия мышечной оболочки. Это низкодифференцированная опухоль, состоящая из полигональных клеток с характерными межклеточными мостиками и небольшими участками ороговения (могут отсутствовать).
Недифференцированный рак встречается редко. Его частота менее 2%. Опухоль представлена недифференцированными эпителиальными клетками. Описаны злокачественные опухоли мочевого пузыря, напоминающие мелкоклеточный рак легкого.
Смешанные опухоли встречаются у 4—6% больных раком мочевого пузыря. В опухоли одновременно присутствуют участки, имеющие строение переходноклеточного и плоскоклеточного рака, реже недифференцированного рака и аденокарциномы. На момент диагностики эти опухоли, как правило, крупные и инвазивные.
Редкие злокачественные опухоли мочевого пузыря
Описаны ворсинчатый полип, карциноид, меланома, карциносаркома, феохромоцитома, лимфомы, хориокарцинома, гемангиосаркома, остеосаркома и лейомиосаркома мочевого пузыря. Кроме того, поражение мочевого пузыря за счет непосредственного распространения опухоли возможно при раке предстательной железы, шейки матки и прямой кишки. В мочевой пузырь метастазируют меланома, лимфомы, рак желудка, молочной железы, почки и легкого (перечислены в порядке убывания частоты).
Диагностика
Клиническая картина
В 85—90% случаев больные обращаются к врачу в связи с микро- или макрогематурией. Она может быть постоянной, но, как правило, носит преходящий характер. Гематурия может сочетаться с учащенным болезненным мочеиспусканием и императивными позывами. Нарушения мочеиспускания особенно характерны для диффузного поражения мочевого пузыря при раке in situ. При раке мочевого пузыря поздних стадий возможны боль в пояснице при метастазах в лимфоузлы или обструкции мочеточника и боль в костях.
Поскольку на момент постановки диагноза у большинства больных имеются поверхностные опухоли, каких-либо изменений при физикальном исследовании, как правило, нет. Однако при крупных или инвазивных опухолях во время ректального или обычного бимануального исследования под общей анестезией можно выявить утолщение стенки или объемное образование мочевого пузыря. Крупные поверхностные и инвазивные опухоли T2—ТЗа после ТУР обычно не пальпируются. Опухоли, пальпируемые после ТУР, соответствуют индексу ТЗЬ—Т4 по системе TNM. Опухоль, смещаемая в переднезаднем направлении, соответствует индексу ТЗЬ, не смещаемая или прорастающая в соседние органы (прямую кишку, предстательную железу или влагалище) — индексу Т4. Увеличение печени и надключичных лимфоузлов свидетельствует о диссеминации. При метастазах в тазовые лимфоузлы возможен лимфатический отек ног.
Лабораторные исследования
Общий анализ мочи и крови. Самая частая находка в общем анализе мочи — гематурия. При вторичной инфекции мочевых путей она может сочетаться с леикоцитурией. При обструкции мочеточника из-за прорастания опухолью или сдавления лимфоузлами возможна ХПН. Вследствие хронической кровопотери или метастазов в костный мозг может развиваться анемия.
Цитологическое исследование мочевого осадка и проточная цитофлюориметрия. Нормальные и измененные клетки эпителия мочевого пузыря хорошо видны при микроскопии мочевого осадка. Когда клеток в препарате мало, мочевой пузырь осторожно промывают физиологическим раствором, который вводят через катетер или цистоскоп. Цитологическое исследование мочевого осадка или смыва из мочевого пузыря применяют при обследовании лиц с высоким риском рака мочевого пузыря, обследовании больных с подозрением на рак мочевого пузыря, наблюдении за больными и оценке эффективности лечения. Чувствительность цитологического исследования зависит от метода сбора мочи, числа клеток в препарате, а также степени дифференцировки и размеров опухоли.
Взвесь клеток наносят на предметное стекло, фиксируют и окрашивают. При цитологическом исследовании чаще всего выявляют низкодифференцированные и инвазивные опухоли. При высокодифференцированных и поверхностных опухолях информативность метода ниже. Поскольку при раке мочевого пузыря в большинстве случаев имеется хотя бы один клон анеугатоидных клеток, в ряде клиник для диагностики используют проточную цитофлюориметрию. Осадок центрифугируют в градиенте плотности, пропускают через фильтры и окрашивают специальными красителями, связывающимися с Д H К. Затем образец исследуют в проточном цитофлюориметре, в котором по интенсивности флюоресценции определяют содержание ДНК в клетках. В зависимости от наличия анеуплоидии результат интерпретируют как отрицательный, сомнительный или положительный. Чувствительность проточной цитофлюориметрии в диагностике рака мочевого пузыря составляет примерно 80%. Как и при цитологическом исследовании, она тем выше, чем ниже степень дифференцировки и больше распространенность опухоли. Так, проточная цитофлюориметрия выявляет папилломы мочевого пузыря лишь в 50% случаев, опухоли Tis — в 89%, Ta — в 82%, инвазивные — в 90% случаев. Специфичность проточной цитофлюориметрии можно повысить, используя моноклональные антитела к эпителию мочевых путей. Это позволяет не анализировать присутствующие в виде примеси лейкоциты и бактерии. И проточную цитофлюориметрию, и цитологическое исследование можно использовать для выявления рецидивов и оценки эффективности внутрипузырной или лучевой терапии.
Другие исследования. Чувствительность цитологического исследования мочевого осадка зависит от ряда факторов: числа исследованных образцов мочи, стадии и степени дифференцировки опухоли, а также от опыта цитолога. В настоящее время разрабатывают новые, более объективные методы диагностики рака мочевого пузыря, основанные на исследовании мочи или мочевого осадка. Среди них определение антигена ВТА, качественная и количественная проба на комплементоподобный белок, определение белка 22 ядерного матрикса, продуктов деградации фибрина в моче, экспрессии антигена Lex и активности теломеразы. Уже имеются работы, посвященные изучению информативности этих исследований в диагностике рака мочевого пузыря и их использованию при наблюдении за больными после лечения (табл. 21.1).

В большинстве проведенных исследований новые методы оценивали у больных с подтвержденной первичной или рецидивной опухолью мочевого пузыря и сравнивали полученные результаты с показателями у здоровых лиц. Пока эти методы можно использовать лишь как дополнение к традиционным. Для широкого применения их можно будет рекомендовать, когда накопится достаточно данных в пользу их надежности. Если новые методы окажутся достаточно чувствительными и специфичными, обследование и наблюдение за больными раком мочевого пузыря могут существенно измениться. Кроме того, эти методы позволят более тщательно изучить течение рака мочевого пузыря.
Предполагается, что существует зависимость между экспрессией определенных антигенов групп крови и стадией опухоли, а также риском прогрессирования. Аналогичные данные получены относительно некоторых опухолевых антигенов.
Лучевая диагностика
Хотя рак мочевого пузыря можно выявить с помощью разных методов лучевой диагностики, для подтверждения диагноза обязательно выполняют цистоскопию и биопсию. Лучевая диагностика применяется в основном для исследования верхних мочевых путей, для оценки глубины инвазии мышечной оболочки, выявления регионарных и отдаленных метастазов. Обследование больных с гематурией чаще всего начинают с экскреторной урографии. Папиллярная опухоль мочевого пузыря выглядит как дефект наполнения мочевого пузыря (рис. 21.3). При этом нередко видна ножка опухоли. Гидронефроз наблюдается, как правило, при глубокой инвазии стенки мочевого пузыря.

УЗИ абдоминальным или уретральным датчиком тоже выявляет опухоли мочевого пузыря и патологию верхних мочевых путей. Исследование проводят при максимальном наполнении мочевого пузыря. Опухоль видна как эхогенное образование в просвете мочевого пузыря, инвазия — как гипоэхогенный участок в стенке. УЗИ уретральным датчиком информативнее УЗИ абдоминальным датчиком. Однако это инвазивное исследование не имеет особых преимуществ перед цистоскопией и ТУР опухоли, которые обязательно выполняются больным. При опухолях Tis—Ta, когда диагноз подтвержден при ТУР и бимануальном исследовании под общей анестезией, дальнейшее обследование можно не проводить. При опухолях более поздних стадий клиническая стадия часто оказывается заниженной, что требует проведения дополнительных исследований. KT и MPT позволяют уточнить глубину инвазии и оценить состояние тазовых лимфоузлов (рис. 21.4). Точность определения стадии рака мочевого пузыря при KT составляет 40—85%, при MPT — 50—90%. MPT имеет ряд преимуществ по сравнению с КТ. Она не требует в/в введения рентгеноконтрастных средств, точнее отличает опухоль от нормальных тканей, а лимфоузлы от сосудов. Кроме того, MPT позволяет получить изображение в разных плоскостях. Среди недостатков MPT — снижение качества изображения при движениях больного, невозможность проведения у больных с клаустрофобией, имплантированными электрокардиостимуляторами, гемостатическими клипсами в полости черепа и другими металлическими имплантатами. Следует помнить, что ни КТ, ни MPT не позволяет отличить опухоли Ta и T1, Т2b и Т3а. Главное достоинство обоих методов — возможность точно установить, выходит ли опухоль за пределы мочевого пузыря или ограничивается его стенкой. При выявлении метастазов в лимфоузлы и при КТ, и при MPT ориентируются на размеры последних. Подозрительными на наличие метастазов считаются лимфоузлы диаметром более 1 см. Метастазы меньшего размера при KT и МРТ, как правило, не визуализируются. При инвазивных опухолях обязательно выполняют рентгенографию грудной клетки и сцинтиграфию костей, так как возможны метастазы в легкие и кости.

Цистоскопия и ТУР опухоли
Цистоскопия и ТУР опухоли требуются для подтверждения диагноза и определения стадии рака мочевого пузыря. Используют как жесткие, так и гибкие цистоскопы. При применении последних процедура менее болезненна. В мочеиспускательный канал вводят местный анестетик. Поверхностные высокодифференцированные опухоли выглядят, как правило, как одиночные или множественные папиллярные образования диаметром менее 3 см. Умеренно- и низко дифференцированные опухоли обычно крупнее и имеют широкое основание. При раке in situ слизистая может быть гиперемированной, с бархатистой поверхностью. После выявления опухоли или подозрительных участков проводят ректальное или обычное бимануальное исследование под общей анестезией и ТУР или биопсию. Такая тактика позволяет не только поставить диагноз и определить глубину инвазии, но и излечить больных раком мочевого пузыря ранних стадий.
Больного укладывают в положение лежа на спине, ноги фиксируют в ногодержателях. Сначала берут смыв для цитологического исследования. Затем проводят бимануальное исследование. При этом подтверждают наличие объемного образования, уточняют его локализацию и размеры, а также смещаемость стенки мочевого пузыря, Повторяют цистоскопию, при этом тщательно осматривают всю стенку мочевого пузыря. После этого резектоскопом удаляют все видимые опухоли. С помощью биопсийных щипцов выполняют биопсию подозрительны) участков. Кровотечение останавливают электрокоагуляцией. Некоторые авторы рекомендуют выполнять множественные биопсии неизмененной слизистой. Друга возражают против этой тактики. По их мнению, повреждение слизистой способствует имплантации опухолевый клеток, попадающих в полость мочевого пузыря во врем ТУР. Хотя, по данным отдельных авторов, частота дисплазии или рака in situ у больных раком мочевого пузырm достигает 65%, эти изменения вряд ли встречаются чащ чем в 15% случаев. Однако именно у этих больных особенно высок риск прогрессирования опухоли.
Прогноз и тактика лечения
Традиционные прогностические факторы
Течение рака мочевого пузыря определяется рецидивированием и переходом поверхностных опухолей в инвазивные. Второе особенно опасно, поскольку повышает риск метастазов. Даже поверхностные опухоли мочевого пузыря сопряжены с высоким риском осложнении поскольку требуют регулярного проведения цистоскопии, периодических ТУР и нередко внутрипузырной терапии. Последняя не всегда хорошо переносится, имеет специфические осложнения и может быть достаточно дорогой. Тактику лечения определяют после уточнения стадии, степени дифференцировки, размера и числа опухолей, а также риска прогрессирования (табл. 21.2).
На момент постановки диагноза примерно 50—70% злокачественных опухолей мочевого пузыря соответствуют индексам Tis—Ta. Инвазия собственной пластинки слизистой и мышечной оболочки встречается реже — у 28 и 24% больных соответственно, регионарные или отдаленные метастазы — примерно у 15% больных. Примерно 80% больных с инвазивными и диссеминированными опухолями раньше не лечились по поводу рака мочевого пузыря. На момент выявления примерно у 43% больных опухоли высокодифференцированные, у 25% — умереннодифференцированные и у 32% — низкодифференцированные. Риск прогрессирования и выживаемость зависят от степени дифференцировки и стадии. Если при поверхностных опухолях (pTis—рТ1) 5-летняя выживаемость составляет 81%, то при опухолях рТ2, рТ3 и рТ4 — 53, 39 и 25% соответственно, поскольку чем больше стадия опухоли, тем выше риск метастазирования. Так, на ранних стадиях метастазы в лимфоузлы наблюдаются редко (в 5% случаев), а по мере увеличения стадии их частота возрастает. При опухолях рТ3а она составляет 10—30%, рТ3b — 31—35%, рТ4 — 35-64%. При опухолях, ограниченных стенкой мочевого пузыря, прогноз зависит в основном от наличия метастазов в лимфоузлы.

Поверхностные опухоли мочевого пузыря метастазируют реже инвазивных. Однако это не означает, что они не могут прогрессировать. Разделение поверхностных опухолей по степени дифференцировки и по стадиям вполне оправдано из-за разного риска прогрессирования. Частота прогрессирования опухолей Ta не превышает 6%, T1 — достигает46%. Прогрессируют 10—20% высокодифференцированных опухолей, 19—37% умереннодифференцированных и 33—64% низкодифференцированных. Риск рецидива после лечения зависит от степени дифференцировки опухоли, ее локализации, размеров и течения. Рецидивы чаще всего возникают в течение первых 12 мес после выявления первичной опухоли, хотя проявляться они могут спустя несколько лет. Кроме того, каждый очередной рецидив увеличивает риск последующего. Риск рецидива при поверхностных опухолях особенно высок при опухолях T1, мультицентрическом росте (более 4 опухолей), опухолях диаметром более 5 см и низкой степени дифференцировки, а также в тех случаях, когда помимо первичной опухоли имеется рак in situ или тяжелая дисплазия мочевого пузыря.
Молекулярно-генетические маркеры
Традиционные прогностические факторы, в том числе степень дифференцировки и стадия, не всегда могут предсказать поведение опухоли. Дополнительную информацию о прогнозе дают молекулярно-генетические маркеры, которые определяются, как правило, с помощью иммуногистохимических исследований. Некоторые маркеры можно определять в биоптатах, другие — только при исследовании операционного материала после радикальной цистэктомии.
Антигены групп крови — это олигосахариды, связанные с мембранными липидами и белками. Антигены А, В, Н, Lea, Leb, Le" и Ley обнаружены не только на поверхности эритроцитов, но и на эпителиальных клетках, в том числе клетках переходного эпителия мочевых путей. При поверхностных опухолях мочевого пузыря утрата антигенов А, В, H повышает риск рецидива и инвазивной опухоли. Однако при этом нужно знать, присутствуют ли эти антигены на слизистых больного в норме. Если да, то на нормальном эпителии мочевых путей в большом количестве обнаруживаются антигены А, В, Н, Leb и Ley. Между тем у 20% лиц на слизистых и в биологических жидкостях антигены групп крови отсутствуют. Таким образом, говорить об утрате антигенов А, В, Н, Bеb и Ley опухолевыми клетками можно только у лиц, у которых они имеются в норме. Иммуногистохимическое определение антигена Lex в замороженных или фиксированных формальдегидом препаратах показало, что этот антиген экспрессируют 90% опухолей мочевого пузыря и лишь единичные поверхностные клетки нормального переходного эпителия. Таким образом, определение экспрессии антигена Lex используется не только в диагностике рака мочевого пузыря, но и для оценки прогноза прогрессирования поверхностных опухолей.
Рост опухоли и метастазирование невозможно без образования сосудов — ангиогенеза. Этот процесс стимулируют, в частности, фактор роста фибробластов и фактор роста эндотелия и подавляют тромбоспондин-1 и ангиостатин. Разработаны иммуногистохимические методы количественной оценки ангиогенеза, суть которых заключается в определении плотности микрососудов. Плотность микрососудов — ценный прогностический фактор, уже используемый при ряде злокачественных опухолей, в том числе при раке мочевого пузыря. У больных с инвазивными опухолями, перенесших радикальную цистэктомию, отмечена зависимость между плотностью микрососудов и частотой метастазов в регионарные лимфоузлы, прогрессированием и выживаемостью. Выявлена зависимость между риском рецидива, выживаемостью и экспрессией тромбоспондина-1 при раке мочевого пузыря.
В норме клеточный цикл четко контролируется, в то время как в злокачественных опухолях пролиферация клеток происходит бесконтрольно. Важную роль в регуляции клеточного цикла играют циклины и циклинзависимые киназы. Они образуют комплексы, которые фосфорилируют ядtрные белки, обеспечивающие переход клетки из одного периода клеточного цикла в другой. Одним из таких белков является белок Rb — продукт гена ретинобластомы RBl. Весьма вероятно, что опухолевая трансформация начинается с потери контроля над клеточным циклом. Самый известный молекулярно-генетический маркер рака мочевого пузыря — белок р53. Кодирующий его ген TP53 является геном — супрессором опухолевого роста. Ему принадлежит ключевая роль в регуляции клеточного цикла. Если ДНК повреждена, экспрессия гена ТР53 усиливается и клеточный цикл останавливается для репарации ДНК. При мутациях гена ТР53 синтезируется измененный белок р53 и остановка клеточного цикла не происходит. T1/2 измененного белка р53 больше, чем нормального, поэтому его легче обнаружить при иммуногистохимическом исследовании. Усиление экспрессии р53 (указывающее на возможные мутации гена ТР53) наблюдается при раке мочевого пузыря поздних стадий и низкодифференцированных опухолях, повышает риск прогрессирования и снижает выживаемость. При экспрессии р53 частота прогрессирования опухолей рТ1, рТ2 и рТ3а составляет 62, 56 и 80%, в отсутствие р53 — 7, 12 и 11% соответственно. На основании этих данных недавно было проведено клиническое испытание, в котором адъювантную терапию после радикальной цистэктомии проводили только при опухолях, которые экспрессировали р53. Дополнительную информацию дает исследование экспрессии другого регулятора клеточного цикла белка р21С1Р1, синтез которого, в свою очередь, регулируется белком р53.
Ген ретинобластомы RB1 также является геном — супрессором опухолевого роста. Его экспрессию обнаруживают при ряде злокачественных опухолей, в том числе при переходноклеточном раке мочевого пузыря. Мутации гена RB1, которые выявляют также иммуногистохимическими методами, характерны для рака мочевого пузыря поздних стадий и низкодифференцированных опухолей. Наличие мутаций статистически достоверно снижает выживаемость. Присутствие мутаций гена TP53 или гена RB1 в инвазивных опухолях мочевого пузыря ухудшает прогноз, одновременное наличие мутаций обоих генов делает его еще более неблагоприятным. Среди прочих факторов, которые могут использоваться для оценки прогноза при раке мочевого пузыря, следует отметить пролиферативный индекс и экспрессию некоторых молекул адгезии, например Е-кадгеринов.
Тактика лечения
При поверхностных опухолях мочевого пузыря показана ТУР с последующей внутрипузырной терапией. Если опухоль небольшая и высокодифференцированная, то прогрессирование маловероятно и внутрипузырную терапию можно не проводить. Риск прогрессирования высок при опухолях T1, мультицентрическом росте, крупных или рецидивных опухолях, а также при сопутствующем раке in situ. В таких случаях внутрипузырная терапия обязательна. Мнения о тактике лечения опухолей T1 противоречивы. Некоторые авторы рекомендуют выполнять в этом случае, особенно при низкодифференцированных опухолях, радикальную цистэктомию. Другие считают, что можно ограничиться ТУР опухоли, поскольку последующая внутрипузырная терапия снижает риск прогрессирования. При рецидивах опухолей T1 после ТУР и внутрипузырной химиотерапии показано более активное лечение.
При раке мочевого пузыря Т2—Т3 выполняют резекцию мочевого пузыря или радикальную цистэктомию, проводят лучевую терапию или комбинированное лечение (лучевую терапию или хирургическое лечение в комбинации с химиотерапией). Существует мнение, что при опухолях Т2 можно выполнять ТУР. Однако такой подход нецелесообразен, поскольку в большинстве случаев операцию не удается выполнить радикально. ТУР опухоли и внутрипузырную терапию проводят при дуктальном или ацинарном раке in situ предстательной часта мочеиспускательного канала. При переходноклеточном раке предстательной части мочеиспускательного канала и при наличии инвазии показано расширение объема операции. При раке мочевого пузыря Т4b проводят системную или реже внутриартериальную регионарную химиотерапию с последующей лучевой терапией или хирургическим лечением. При регионарных или отдаленных метастазах рекомендуется химиотерапия, а затем в зависимости от ее эффективности — лучевая терапия или хирургическое лечение.
Лечение
Внутрипузырная терапия
Поверхностные опухоли мочевого пузыря в большинстве случаев рецидивируют. Опасность состоит в том. что рецидивные опухоли бывают менее дифференцированными и могут выявляться на более поздних стадиях. Препараты для иммуно- и химиотерапии можно вводить прямо в мочевой пузырь через катетер, это позволяет избежать побочных эффектов, характерных для системного введения тех же препаратов. Внутрипузырная терапия преследует две цели: устранение остаточных опухолей после нерадикальной ТУР и снижение риска рецидива после радикальной (табл. 21.3). Несмотря на то что внутрипузырная терапия проводится уже давно, сравнивать эффективность разных препаратов трудно, поскольку контролируемых клинических испытаний проведено немного, а в имеющихся исследованиях существенно отличаются показания, дозы препаратов, длительность их воздействия на слизистую и режим лечения. Большинство препаратов применяют 1 раз в неделю в течение 6—8 нед. Риск рецидива можно снизить еще больше с помощью поддерживающей терапии (1 раз в 1—2 мес). Побочные действия, прежде всего симптомы раздражения мочевого пузыря, наблюдаются часто. Системных побочных действий обычно нет, так как слизистой мочевого пузыря противоопухолевые средства почти не всасываются. Риск системных побочных действий повышается при макрогематурии, поэтому внутрипузырную терапию в этом случае лучше не проводить. Эффективность лечения можно повысить, увеличив время воздействия и концентрацию препарата. Для этого перед введением больным рекомендуют не пить, после введения препарата не лежать в одной позе, а поворачиваться и мочиться не ранее чем через 1—2 ч. Кроме того, вместе с раствором в мочевой пузырь не должен попадать воздух. В США для внутрипузырной терапии чаще всего используют митомицин, тиоТЭФ, доксорубицин и БЦЖ. При неэффективности одного препарата для внутрипузырной терапии можно использовать другой.

Митомицин — противоопухолевый антибиотик. По механизму действия он относится к алкилирующим средствам, которые блокируют синтез ДНК. Из-за высокого молекулярного веса (329) он почти не всасывается. После внутрипузырной химиотерапии митомицином наступает ремиссия у 39—78% больных с остаточными опухолями, после радикальной ТУР риск рецидива снижается на 2— 33%. Побочные действия наблюдаются у 10—43% больных. В основном это учащенное болезненное мочеиспускание и императивные позывы. У 6% больных отмечается побочный эффект, присущий только митомицину, — сыпь на ладонях и наружных половых органах. Для ее предупреждения больным рекомендуют, помочившись после введения препарата, сразу вымыть руки и наружные половые органы. ТиоТЭФ — это алкилирующее противоопухолевое средство с молекулярным весом 189. Его применяют в разных дозах, но вполне достаточно 30 мг 1 раз в неделю. Полная ремиссия наблюдается у 55% больных. В большинстве контролируемых клинических испытаний доказано, что тиоТЭФ статистически достоверно снижает частоту рецидивов рака мочевого пузыря по сравнению с плацебо. Цистит после введения тиоТЭФ развивается довольно часто, но протекает легко и лечения не требует. У 9% больных в результате всасывания препарата отмечаются лейкопения и тромбоцитопения, поэтому перед каждым введением обязательно проводят общий анализ крови. Доксорубицин имеет высокий молекулярный вес (580). Это противоопухолевый антибиотик, который, встраиваясь между нитями ДНК, нарушает транскрипцию. Полная ремиссия после его применения наблюдается в среднем у 38% больных, частота рецидивов снижается на 10—23%. Цистит развивается довольно часто, системные побочные эффекты редки. БЦЖ — это живая вакцина из аттенуированного штамма Mycobacterium bovis. Для приготовления БЦЖ используют разные вакцинные штаммы с различной патогенностью, жизнеспособностью и иммуногенностью. Механизм противоопухолевого действия БЦЖ не известен, по-видимому, оно связано с активацией противоопухолевого иммунитета. После внутрипузырного введения на слизистой, как правило, образуются бугорки и язвы. В бугорках, представляющих собой гранулемы, находят активированные Т-хелперы, а в моче появляется ИЛ-2. БЦЖ очень эффективна при остаточных опухолях и для профилактики рецидивов рака мочевого пузыря, считается самым эффективным препаратом для внутрипузырной терапии рака in situ. При остаточных опухолях полная ремиссия наблюдается у 36—71% больных. Частота рецидивов после ТУР опухоли в комбинации с внутрипузырной терапией БЦЖ составляет 11—27%, а после ТУР — 70%. Существуют разные схемы применения БЦЖ. Сочетание внутрипузырного введения с нанесением БЦЖ на кожу не повышает эффективность лечения. Результаты последних исследований указывают на эффективность поддерживающей внутрипузырной терапии БЦЖ. Побочные действия наблюдаются довольно часто и в большинстве случаев протекают легко. Обычно это симптомы раздражения мочевого пузыря. Геморрагический цистит развивается у 7% больных, туберкулез — у 2%. При появлении общих симптомов, умеренно выраженных или тяжелых местных побочных действиях назначают изониазид, 300 мг/сут внутрь, и снижают дозу БЦЖ. Изониазид назначают до исчезновения симптомов и затем вновь начинают лечение за сутки до следующего введения БЦЖ. При выраженных общих симптомах лечение прекращают. При длительной лихорадке выше 39,4°С, туберкулезе предстательной железы или других проявлениях туберкулеза назначают изониазид, 600 мг/сут внутрь, и рифампицин, 600 мг/сут внутрь. При сепсисе (высокая лихорадка с ознобами, оглушенность, артериальная гипотония, дыхательная недостаточность, желтуха) дополнительно назначают этамбутол, 1200 мг/сут внутрь. Эффективность лечения увеличивается при добавлении к схеме циклосерина, 500 мг внутрь 2 раза в сутки, или преднизолона, 40 мг/сут внутрь.
Новые режимы внутрипузырной терапии. Высокодифференцированный рак мочевого пузыря рецидивирует чаще, чем высокодифференцированный рак других органов, например носоглотки или толстой кишки. Риск рецидива при поверхностных опухолях мочевого пузыря зависит от стадии, степени дифференцировки, числа опухолей, сопутствующей дисплазии и плоидности опухолевых клеток. Рецидив рака мочевого пузыря может быть обусловлен ростом остаточной опухоли, новой опухолью или имплантацией опухолевых клеток, попавших на слизистую во время ТУР. При изучении эффективности однократного внутрипузырного введения противоопухолевых средств во время ТУР отмечено снижение частоты рецидивов, что обусловлено, видимо, снижением вероятности имплантации опухолевых клеток во время операции. В настоящее время проходят клинические испытания, которые позволят сделать окончательное заключение об эффективности интраоперационной внутрипузырной терапии.
Результаты клинических испытаний препаратов интерферона а, бропирамина (иммуномодулятор для приема внутрь) и AD-32 (препарат из группы антрациклинов) продемонстрировали, что эти препараты в виде монотерапии или комбинации с другими лекарственными средствами могут быть эффективны при высоком риске рецидива или при неэффективности 1-й линии терапии. Поскольку воздействовать прямо на опухолевые клетки при раке мочевого пузыря легче, чем при опухолях другой локализации, весьма перспективной может оказаться генотерапия.
Хирургическое лечение
ТУР и лазерная коагуляция опухоли. ТУР опухоли — первый этап лечения всех больных раком мочевого пузыря. Эта операция позволяет довольно точно определить стадию и степень дифференцировки опухоли, а также показания к другим методам лечения. При одиночной высокодифференцированной поверхностной опухоли ТУР, как правило, достаточно. Можно выполнить также лазерную коагуляцию опухоли. Однако опыт ее применения пока невелик. Среди преимуществ этого вмешательства следует отметить снижение риска диссеминации опухолевых клеток во время вмешательства и, следовательно, рецидива (но не метастазов) рака мочевого пузыря. Кроме того, лазерная коагуляция — относительно безболезненная операция, поэтому перед ней достаточно ввести только транквилизаторы. Главным недостатком является невозможность получить материал для гистологического исследования, поэтому биопсию приходится выполнять заранее. При раке мочевого пузыря возможна также фотодинамическая терапия. Для этого используют фотосенсибилизирующее средство — гематопорфирин.
Больные раком мочевого пузыря нуждаются в регулярном наблюдении, поскольку поверхностные опухоли рецидивируют в 30—80% случаев. Риск рецидива зависит от степени дифференцировки, стадии и числа опухолей. Его оценивают через 3 мес после ТУР. Если цистоскопия не выявляет рецидива, а первичная опухоль была одиночной и высокодифференцированной, следующее исследование проводят через год. Если же первичная опухоль была низкодифференцированной, или отмечался мультицентрический рост, или больной был оперирован по поводу рецидива рака мочевого пузыря, цистоскопию повторяют каждые 3 мес. Риск рецидива уменьшается по мере увеличения безрецидивного периода. Так, если продолжительность безрецидивного периода 5 лет, то риск рецидива составляет 22%, если -10 лет, то только 2%.
Резекция мочевого пузыря. При одиночной инвазивной опухоли (Tl—ТЗ), исходящей из заднебоковой стенки или верхушки либо из дивертикула мочевого пузыря, возможна резекция. До операции с помощью множественной биопсии исключают рак in situ. Для снижения риска диссеминации опухолевых клеток перед операцией проводят короткий курс лучевой (суммарная очаговая доза 10—16 Гр) или внутрипузырной химиотерапии. При опухолях одинаковой стадии выживаемость после резекции мочевого пузыря и после радикальной цистэктомии одинакова, однако рецидивы после резекции мочевого пузыря возникают чаще. Поскольку в последнее время значительно усовершенствовались операции по отведению мочи, к резекции мочевого пузыря при раке прибегают редко.
Радикальная цистэктомия подразумевает удаление мочевого пузыря единым блоком с околопузырной клетчаткой и двустороннюю тазовую лимфаденэктомию. У мужчин помимо этого удаляют предстательную железу и семенные пузырьки, у женщин — матку с придатками и передней стенкой влагалища и мочеиспускательный канал. Долгое время при переходе опухоли на предстательную часть мочеиспускательного канала (в том числе при раке in situ) одновременно рекомендовалось удалять мочеиспускательный канал. Однако в последнее время появились данные о том, что это необязательно, поэтому при поражении предстательной части мочеиспускательного канала возможно создание искусственного мочевого пузыря. Аналогичная тактика применима и при раке мочевого пузыря у женщин. В отсутствие поражения шейки мочевого пузыря и опухолевых клеток по краю резекции мочеиспускательного канала создают искусственный мочевой пузырь. Такая операция возможна примерно у 66% женщин, которым выполняется радикальная цистэктомия.
В прошлом для снижения риска рецидива было принято проводить предоперационную дистанционную лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 20—40 Гр. Преимущества этой схемы лечения были особенно заметны при опухолях с глубокой инвазией (ТЗЬ), а также в тех случаях, когда лучевая терапия приводила к уменьшению опухоли. Более поздние исследования поставили под сомнение эффективность предоперационной лучевой терапии. У большинства больных, которым была показана радикальная цистэктомия, предоперационная лучевая терапия не улучшала результаты лечения.
При гистологическом исследовании после радикальной цистэктомии метастазы в тазовые лимфоузлы обнаруживают у 20—35% больных, то есть чаще, чем при обследовании перед операцией. Прогноз при поражении регионарных лимфоузлов неблагоприятный, поскольку у большинства больных появляются отдаленные метастазы. Только в 10—33% случаев при единичных метастазах в регионарные лимфоузлы радикальная цистэктомия излечивает больных. У остальных применяют адъювантную химиотерапию (см. ниже). Хирургические методики отведения мочи разнообразны. Следует стремиться к созданию искусственного мочевого пузыря или мочевого резервуара, которые избавляют больных от необходимости носить мочеприемник.
Лучевая терапия
Альтернативу радикальной цистэктомии при раке мочевого пузыря с глубокой инвазией представляет дистанционная лучевая терапия. Суммарная очаговая доза 50—70 Гр подводится за 5—8 нед. Большинство больных хорошо переносят лечение. Однако у 15% развиваются тяжелые лучевые колит, проктит или цистит. Пятилетняя выживаемость при опухолях Т2 и Т3 составляет 18-41%. К сожалению, у 33—68% больных, получавших только лучевую терапию, возникают рецидивы. Выживаемость после лучевой терапии ниже, чем после комбинированного лечения, включающего предоперационную лучевую терапию и радикальную цистэктомию. Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение с лучевой терапии у всех больных раком мочевого пузыря и выполнять радикальную цистэктомию лишь тем больным, у которых лучевая терапия не привела к полной регрессии опухоли. Однако нельзя забывать, что радикальная цистэктомия после полного курса лучевой терапии чаще сопровождается осложнениями и может оказаться технически невыполнимой.
Химиотерапия
Примерно у 15% больных раком мочевого пузыря на момент постановки диагноза уже имеются метастазы в регионарные лимфоузлы, у 30—40% больных с инвазивными опухолями, которым выполнена радикальная цистэктомия или лучевая терапия, возникают отдаленные метастазы. Без лечения продолжительность жизни этих больных невелика. Частичной или полной ремиссии при диссеминированном раке мочевого пузыря удается добиться при проведении химиотерапии. Самый эффективный препарат для монохимиотерапии — цисплатин. Частота полных и частичных ремиссий при его использовании составляет 30%. Эффективны также метотрексат, доксорубицин, винбластин, циклофосфамид и фторурацил. Полихимиотерапия эффективнее монохимиотерапии. Применяют следующие комбинации — MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цис-платин), СМУ(цисплатин, метотрексат и винбластин) и CISCA (цисплатин, доксорубицин и циклофосфамид). Полные ремиссии после полихимиотерапии наблюдаются у 13—35% больных. Однако половина больных погибают примерно через год, а 5-летняя выживаемость не превышает 20—25%. В последнее время при раке мочевого пузыря применяют также ифосфамид, гемцитабин, паклитаксел и галлия нитрат.
Комбинированное и комплексное лечение
Как только была доказана эффективность полихимиотерапии при диссеминированном раке мочевого пузыря, ее начали применять при опухолях Т2—4 в отсутствие отдаленных метастазов. Цель неоадъювантной полихимиотерапии — снизить риск прогрессирования и в отдельных случаях сохранить мочевой пузырь. Полная ремиссия после полихимиотерапии наступает у 22—43% больных. Однако ограничивать лечение полихимиотерапией нельзя, поскольку у большинства больных, которые считаются излеченными, при послеоперационном гистологическом исследовании обнаруживают инвазивные опухоли. Адъювантную химиотерапию проводят при высоком риске прогрессирования — после радикальной цистэктомии по поводу опухолей рТ3 и рТ4, а также при метастазах в регионарные лимфоузлы. Однако считать химиотерапию при инвазивных опухолях в отсутствие отдаленных метастазов стандартным методом лечения пока нельзя. Окончательные выводы о показаниях к адъювантной химиотерапии можно будет сделать лишь после завершения контролируемых клинических испытаний.
Недавно было предложено комплексное лечение инвазивных опухолей мочевого пузыря. На первом этапе выполняют ТУР опухоли, на втором — проводят полихимиотерапию, на третьем — химиотерапию в комбинации с лучевой терапией. Радикальную цистэктомию выполняют при непереносимости или неэффективности лечения. Частота полных ремиссий после комплексного лечения составляет 50—70%, 5-летняя выживаемость — 50—60%. Однако, по данным разных авторов, более чем у половины больных возникают рецидивы. Поскольку для рецидивных опухолей характерен инвазивный рост, через 5 лет мочевой пузырь удается сохранить только у 18—44% больных. О неблагоприятном прогнозе свидетельствуют гидронефроз, поздние стадии, преждевременное прекращение лечения и плохое общее состояние больного. По данным последних работ, такая схема лечения неэффективна при опухолях, экс премирующих р53.
Высокая частота прогрессирования после лучевой терапии заставила сочетать ее с химиотерапией. Цель этой схемы лечения — снизить риск прогрессирования, повысить выживаемость и сохранить мочевой пузырь. Комбинация монохимиотерапии и лучевой терапии оказалась эффективнее лучевой терапии как самостоятельного метода лечения рака мочевого пузыря.