Навигация по сайту

Навигация по сайту

Реклама

Реклама

Яндекс.Метрика

Клеточный иммунный ответ


И в клинических, и в экспериментальных исследованиях установлено, что неспецифические опухолевые антигены способны вызывать клеточный иммунный ответ. Например, если у мыши удалить индуцированную опухоль, а затем вновь ввести ее клетки в организм, то рост опухоли не возобновляется. В уничтожении опухолевых клеток обязательно участвуют Т-лимфоциты. Иногда Т-лимфоциты больных со злокачественными опухолями удается активировать in vitro так, что они распознают неспецифические опухолевые антигены и проявляют цитотоксическое действие. К сожалению, уничтожение опухоли иммунокомпетентными клетками и у человека, и у животных наблюдается редко, редко обнаруживаются и цитотоксические Т-лимфоциты, сенсибилизированные к разным неспецифическим опухолевым антигенам.
Тем не менее некоторые клинические наблюдения доказывают, что клеточный иммунный ответ на опухолевые антигены действительно существует. Именно эти наблюдения заставляют ученых активно искать способы усиления противоопухолевого иммунитета. До недавнего времени поиски были сосредоточены на раке почки и меланоме, поскольку известно, что нарушения иммунитета играют огромную роль в развитии этих опухолей. Подтверждением служит самопроизвольное исчезновение метастазов рака почки после нефрэктомии. Механизм этого явления не известен. Раньше считалось, что оно наблюдается у 1 % больных. Теперь предполагают, что его частота может достигать 6—8%. Возможно, удаление первичной опухоли приводит к устранению ингибиторов клеточного звена иммунитета. В пользу этой гипотезы говорит то, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты при раке почки имеют разнообразные дефекты рецепторов. Возможно, они образуются под действием опухолевого микроокружения.
Иммунотерапия
Еще один аргумент в пользу участия клеточного звена иммунитета в уничтожении опухолевых клеток — результаты различных видов иммунотерапии. В зависимости от роли, которая отводится иммунной системе больного, иммунотерапию можно условно разделить на активную и пассивную. Так, применение моноклональных антител можно считать пассивной иммунотерапией, а вакцинацию — активной, поскольку ее цель — стимуляция иммунного ответа в организме больного. Промежуточное положение занимает адоптивная иммунотерапия. Ее суть — восстановить, изменить или усилить свойства эффекторных клеток иммунной системы ex vivo, а затем вновь ввести эти клетки в организм больного, где будут происходить остальные иммунные реакции.
Вакцинация
Вакцинация в онкологии находится пока на стадии изучения, и хотя в отдельных случаях наблюдаются прекрасные результаты, говорить об эффективности метода в целом еще рано. Широко изучена вакцинация аутологичными опухолевыми клетками. Преимущество этого метода в том, что вакцина содержит индивидуальный набор опухолевых антигенов, недостаток — в том, что не у каждого больного можно получить опухолевые клетки, а приготовление вакцины — исключительно трудоемкий процесс. При вакцинации аллогенными опухолевыми клетками используются готовые вакцины. Их можно производить в промышленном масштабе, они просты в применении, а идентификация антигенов, иммунный ответ на которые обеспечивает наиболее активное уничтожение опухолевых клеток, повышает эффективность. Однако аллогенные вакцины позволяют воздействовать лишь на часть опухолевых антигенов.
Вакцины готовят разными способами. Самый простой — использовать инактивированные опухолевые клетки. Для инактивации используют ультрафиолетовое или рентгеновское излучение, циклическое замораживание и оттаивание. Можно применять и неочищенные клеточные экстракты. Жизнеспособных опухолевых клеток они не содержат, поэтому инактивировать их не нужно. Кроме того, в них присутствуют мелкие частицы и белки, которые, вероятно, легче поддаются фагоцитозу. Иммуногенность вакцин повышается при инкубации с цитокинами или при одновременном введении с ними (см. ниже), а также при трансфекции в опухолевые клетки генов, кодирующих иммуномодуляторы, например CD80. Проводятся клинические испытания вакцины из клеток рака предстательной железы, в которые введен ген гранулоцитарно-макрофагального колонне-стимулирующего фактора. Вакцины можно готовить из очищенных белков или пептидов. Так, проводятся клинические испытания вакцин, приготовленных из ПСА и простатического специфического мембранного антигена. Можно попытаться обойти представление антигена в ходе естественного иммунного ответа и стимулировать ex vivo антигенпредставляющие клетки больного, например дендритные. Для этого используют антигены (пептиды или белки) или проводят трансфекцию гена, кодирующего антиген. В настоящее время изучается эффективность дендритных клеток, стимулированных простатическим специфическим мембранным антигеном и кислой фосфатазой, при раке предстательной железы. Первые результаты применения этой вакцины обнадеживают.
Иммуномодуляторы
БЦЖ — это живая аттенуированная вакцина, эффективная при некоторых злокачественных опухолях. Назначается БЦЖ местно, результаты системного применения БЦЖ при злокачественных опухолях пока неудовлетворительны. Использование БЦЖ при раке мочевого пузыря подробно будет описано далее. Механизм противоопухолевого действия БЦЖ не известен. Как полагают, оно обусловлено активацией макрофагов, лимфоцитов, дендритных клеток и NK-лимфоцитов. Действие БЦЖ носит сугубо местный характер, поэтому при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря эта вакцина неэффективна.
ИЛ-2 — цитокин с разнообразными иммунорегуляторными свойствами. Регрессия опухоли у больных раком почки и меланомой после введения препаратов ИЛ-2 оказалась первым бесспорным доказательством того, что иммунотерапия злокачественных опухолей возможна. ИЛ-2 стимулирует пролиферацию лимфоцитов, усиливаетцитотоксическое действие T- и NK-лимфоцитов, а также выработку интерферона у и фактора некроза опухолей. Сам по себе ИЛ-2 цитотоксического действия не оказывает, но его введение активирует эффекторные клетки иммунной системы — T-, В- и NK-лимфоциты, а также лимфоциты, инфильтрирующие опухоль. Как уже отмечалось, рак почки — типичный пример злокачественной опухоли, при которой эффективна иммунотерапия. Здесь же мы хотели бы отметить следующее. Существует несколько схем применения препаратов ИЛ-2 при раке почки: в/в струйно в высоких дозах (эта схема одобрена FDA), в виде длительной в/в инфузии и п/к в низких дозах. В высоких дозах препараты ИЛ-2 назначают только в стационаре. При этом отмечаются тяжелые побочные эффекты — лихорадка, повышение проницаемости капилляров, артериальная гипотония, другие сердечно-сосудистые нарушения, а также нарушения функции почек и печени. П/к препараты ИЛ-2 больные вводят самостоятельно. Побочные эффекты при этом менее выражены. Обычно это недомогание и другие общие симптомы. Оптимальная схема применения препаратов ИЛ-2 пока не выработана. Частота ремиссий редко превышает 20%. Длительные полные ремиссии наблюдаются только после высокодоз-ной терапии. Попытка комбинировать препараты ИЛ-2 с другими иммуномодуляторами, например препаратами интерферона а, и цитостатиками не повысила эффективность лечения.
Интерферон а — цитокин, оказывающий цитотоксическое, иммунорегуляторное и, возможно, антипролиферативное действие. Он усиливает экспрессию антигенов HLA класса II на поверхности макрофагов, повышая их антигенпредставляющую способность. Препараты интерферона а применяют при раке почки и мочевого пузыря. Их основные побочные эффекты — лихорадка, недомогание и другие общие симптомы, при применении в высоких дозах возможны угнетение кроветворения, токсическое действие на ЦНС и печень. По данным ряда авторов, монотерапия препаратами интерферона а вызывает ремиссии у 20% больных раком почки. Однако длительные полные ремиссии в отличие от лечения препаратами ПЛ-2 отмечаются редко. Препараты интерферона а применяют местно при раке мочевого пузыря, когда неэффективна 1-я линия лечения БЦЖ.
Адоптивная иммунотерапия
Адоптивная иммунотерапия подразумевает введение активированных ex vivo эффекторных клеток иммунной системы больного. Цель адоптивной иммунотерапии стимуляция противоопухолевого иммунитета. Этот метод обязан своим появлением тому факту, что Т-лимфоциты, взятые у больных меланомой или раком почки, способны распознавать антиген на клетках первичной опухоли. Таким образом, эти клетки можно взять у больного, активировать ex vivo и ввести обратно. При диссеминированном раке почки применялись как LAK-клетки (NK-лимфоциты, стимулированные ИЛ-2), так и стимулированные ИЛ-2 лимфоциты, инфильтрирующие опухоль. Нередко одновременно назначались препараты ИЛ-2. Однако контролируемые клинические испытания не продемонстрировали повышения частоты ремиссий и выживаемости после адоптивной иммунотерапии.