Моноклональные антитела

Существует множество моноклональных антител к неспецифическим опухолевым антигенам. В диагностике герминогенных опухолей яичка широко используется определение таких онкофетальных белков, как а-фетопротеин и р-субъединица ХГ. Повышение уровня р-субъединицы ХГ наблюдается у небольшой части больных раком мочевого пузыря. Еще одна группа неспецифических опухолевых антигенов — рецепторы факторов роста. Возможно, они будут использоваться для определения прогноза и лечения. Так, клетки рака предстательной железы экспрессируют рецептор фактора роста фибробластов. В настоящее время разрабатываются препараты, меняющие экспрессию этого фактора, а также тромбоцитарного фактора роста и фактора роста эндотелия. Онкоген ERBB2, кодирующий белок ЕгЬВ2, сходный с рецептором эпидермального фактора роста, уже активно используют для определения прогноза при раке молочной железы. Существует и препарат, влияющий на экспрессию этого онкогена, — трастузумаб. Роль экспрессии онкогена ERBB2 при опухолях мочевых путей и половых органов изучается.
Диагностика
Рак предстательной железы
Неспецифические опухолевые антигены можно выявлять в биологических жидкостях и тканях. Наиболее известный пример иммунодиагностики в онкоурологии — определение ПСА. Диагностическое и прогностическое значение исследования этого опухолевого маркера описано в других главах. До его внедрения в клиническую практику в диагностике рака предстательной железы использовали определение активности кислой фосфатазы в сыворотке. Сейчас и при массовых обследованиях, и при наблюдении за больными, особенно с небольшими опухолями, применяют исследование ПСА. Определение активности кислой фосфатазы используют для выявления метастазов рака предстательной железы в кости, наблюдения за больными с диссеминированной опухолью и оценки прогноза. Относительно недавно, в основном при иммуногистохимических исследованиях, стали использовать антитела к простатическому специфическому мембранному антигену.
Рак почки
К сожалению, пока не обнаружены антигены, которые можно было бы использовать для диагностики рака почки и наблюдения за больными с этой патологией.
Рак мочевого пузыря
Менее чем в 20% случаев при переходноклеточном раке мочевого пузыря экспрессируется два онкофетальных белка — раково-эмбриональный антиген и Р-субъединица ХГ. При раке мочевого пузыря их исследуют редко, в основном при трудностях в диагностике. Бета-субъединицу ХГ определяют в сыворотке или проводят иммуно-гистохимическое исследование биоптатов. Присутствие В-субъединицы ХГ при раке мочевого пузыря свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Герминогенные опухоли яичка
Определение В-субъединицы ХГ и а-фетопротеина в сыворотке широко применяют при герминогенных опухолях яичка. В сложных для диагностики случаях эти антигены определяют в биоптатах. Диагностическое и прогностическое значение исследования этих опухолевых маркеров подробно описано в гл. 24. Здесь же мы лишь отметим, что присутствие а-фетопротеина характерно для несеминомных герминогенных опухолей яичка. Определение В-субъединицы ХГ и а-фетопротеина используют не только для диагностики, но и для оценки эффективности лечения и прогноза. Так, согласно Международной шкале для оценки риска прогрессирования при диссеминированных герминогенных опухолях яичка в зависимости от уровней а-фетопротеина и B-субъединицы ХГ, а также активности ЛДГ сыворотки выделяют три группы больных. Если уровень а-фетопротеина менее 1000 нг/мл, а уровень В-субъединицы ХГ менее 5000 МЕ/л, с учетом размера и локализации опухоли больных относят к группе низкого риска прогрессирования (5-летняя выживаемость 95%). Уровень а-фетопротеина 1000—10 000 нг/мл и уровень р-субъединицы ХГ 5000—50 000 МЕ/л свидетельствуют об умеренном риске прогрессирования (5-летняя выживаемость 80%). Уровень а-фетопротеина более 10 000 нг/мл и уровень Р-субъединицы ХГ более 50 000 МЕ/л указывают на неблагоприятный прогноз (5-летняя выживаемость 48%).
Иммуносцинтиграфия
Моноклональные антитела все шире используют для иммуносцинтиграфии. Их связывание с опухолевыми клетками выявляют с помощью радиоактивной метки. Теоретически, иммуносцинтиграфию можно использовать, чтобы оценивать диссеминацию опухоли до хирургического лечения, выявлять остаточные опухоли, определять характер объемного образования, обнаруженного другими методами, и диагностировать прогрессирование. К сожалению, иммуносцинтиграфия при злокачественных опухолях мочевых путей и половых органов практически не разработана. Исключение составляет только рак предстательной железы. Среди недостатков иммуносцинтиграфии следует отметить снижение титра моноклональных антител за счет разведения в крови, возможность их разрушения, связывание моноклональных антител клетками печени, ретикуло-эндотелиальной системы, костного мозга и циркулирующими опухолевыми антигенами, а также иммунизация мышиными антителами.
Как уже отмечалось, сегодня иммуносцинтиграфию в урологии применяют только при раке предстательной железы. Для этого исследования используюткапромаб, меченный '''In и представляющий собой мышиные моноклональные антитела к простатическому специфическому мембранному антигену. Следует сказать, что это очень трудоемкое исследование, интерпретация результатов которого зависит от опыта врача. Кроме того, предсказательная ценность положительного результата иммуносцинтиграфии с меченым капромабом невысока.
Иммунотерапия
Применение моноклональных антител для лечения злокачественных опухолей изучено довольно хорошо. Моноклональные антитела к определенным поверхностным неспецифическим опухолевым антигенам вызывают гибель опухолевых клеток. Неплохие результаты были получены при лимфопролиферативных заболеваниях. При солидных опухолях иммунотерапия моноклональными антителами оказалась менее эффективной. Механизм противоопухолевого действия моноклональных антител включает множество звеньев, одним из которых, по-видимому, является активация комплемента. Подавления пролиферации опухолевых клеток можно добиться, используя моноклональные антитела к функционально значимым антигенам. Многообещающе выглядят применение антител к факторам роста и ш рецепторам, а также активация или торможение сигнальных молекул. Как уже отмечалось, при раке молочной железы уже применяется одобренный FDA препарат трастузумаб, представляющий собой моноклональные антитела к онкогену ERBB2. Подобных препаратов для лечения злокачественных опухолей мочевых путей и половых органов пока нет, хотя уже проходят клинические испытания моноклональные антитела к факторам роста, в том числе к фактору роста эндотелия, и некоторым сигнальным молекулам. Помимо недостатков, уже перечисленных в разделе, посвященном иммуносцинтиграфии, следует отметить еще одно явление, ограничивающее возможности иммунотерапии моноклональными антителами, — неоднородный состав антигенов, экспрессируемых опухолевыми клетками. Именно неоднородный состав антигенов объясняет то, что моноклональные антитела связываются не со всеми опухолевыми клетками.
Вместо чистых моноклональных антител можно применять моноклональные антитела, конъюгированные с разными веществами. Преимущество этого подхода заключается в том, что исчезает необходимость связывания антитела с каждой опухолевой клеткой. Конъюгированные моноклональные антитела можно использовать для разных целей. Самая простая из них — доставка радиоактивного изотопа, цитостатика или токсина, например рицина, к опухоли. С помощью антитела можно доставлять к опухоли неактивный предшественник цитостатика, который будет активироваться непосредственно в опухолевых клетках. Можно вводить нетоксичный предшественник цитостатика обычным путем, а с помощью антител доставлять к опухолевых клеткам фермент, который будет его активировать. Наконец, получены бифункциональные антитела, связывающие одновременно два антигена, например опухолевый антиген и определенный антиген Т-лимфоцитов или опухолевый антиген и токсин. Перечисленные методы иммунотерапии изучались при раке предстательной железы, но по разным причинам пока не нашли клинического применения. Основные трудности при иммунотерапии моноклональными антителами — неспецифическое связывание и иммунизация мышиными антителами. Предотвратить иммунизацию можно с помощью генноинженерных методик — замены аминокислотных последовательностей, характерных для мышиных антител, на последовательности, характерные для человеческих антител.