Этиопатогенез гипертрофических рубцов или келоидов

Почему у одних больных образуется гипертрофический рубец, а у других нет, остается загадкой. Единственным общепризнанным фактом является то, что причиной развития гипертрофического рубца может быть и незначительное повреждение, как укус комара, и крупные травмы, связанные с операциями, рваными ранами или ожогами.
Образование рубца протекает определенным путем. Гипертрофический рубец образуется при повреждении глубоких слоев дермы. Хотя неправильный процесс заживления может происходить и при самой незначительной ране, чаще всего это случается, если при восстановлении целостности кожных покровов имеет место образование грануляционной ткани. Эта ткань особенно подвержена воспалению, но, учитывая ее свойства, можно предположить, что, по крайней мере, в начале процесс направлен на систематическое и последовательное восстановление поврежденного или разрушенного участка. Эту функцию выполняет грануляционная ткань, главной задачей которой является «очистка» участка повреждения (посредством увеличения фагоцитарной активности), «заполнение» дефектов тканей, образовавшихся в результате гибели некротического процесса (благодаря активности новых фибробластов, которые проникают в данную область и начинают синтезировать необходимые продукты для образования новой соединительной ткани), и «питание» новой ткани через вновь сформировавшиеся кровеносные сосуды. Эти мелкие сосуды разрастаются перпендикулярно поверхности и локализуются на дне раны в виде слегка выступающих небольших красных гранул, что является отличительным признаком «грануляционной ткани».
Структура сосудов, новых клеток и внеклеточных «материалов», а также их полное развитие внутри грануляционной ткани играют исключительно важную роль для обеспечения нормального процесса заживления. В ходе этого процесса вновь образующаяся соединительная ткань развивается в грануляционной ткани (состоящей в основном из фибробластов и коллагеновых волокон) по обычной схеме. На поверхности грануляционной ткани эти структуры располагаются параллельно вертикальным разрастающимся капиллярам. В подлежащих слоях направление коллагеновых волокон меняется: они располагаются под углом к сосудам и параллельно с поверхностью кожи. К тому моменту, когда рана затягивается эпителием (или после трансплантации), все коллагеновые волокна дермы размещаются параллельно поверхности, что характерно для нормального зрелого рубца. На 4-й неделе после повреждения, когда грануляционная ткань полностью образовалась и сжалась, а рана покрылась эпителием, процесс заживления начинает развиваться по нормальной схеме или по пути гипертрофического рубца.
Причины, по которым только что образовавшийся рубец начинает перерождаться в гипертрофический, неизвестны. Этот процесс протекает в определенной последовательности. Коллагеновые волокна кожи принимают характерное спиралевидное или узелковое расположение. Фибробласты вновь становятся доминирующим и активным материалом, а структуру рубца формируют разрастающиеся сосуды, которые определяют его классическую эритему. Коллагеновые волокна уплотняются, образуя спирали и узелки, становятся все более компактными, и в течение определенного периода времени, составляющего от нескольких недель до нескольких месяцев, над зарубцевавшимся участком формируется аномальное, уродливой формы скопление ткани — покрасневшее, выпуклое и твердое.
При ожогах заживление по пути образования гипертрофического рубца происходит потому, что разрушенные ткани неспособны к формированию качественного рубца, а грануляционная ткань может образовать только соединительную ткань. Помимо таких индивидуальных показателей, как пол, происхождение и возраст, на процесс заживления через образование гипертрофического рубца, по всей вероятности, влияют и другие факторы, а именно конституциональные особенности, наследственная предрасположенность к заболеваниям, причины частного характера, природа кровеносных сосудов и волокон соединительных тканей, характер основного вещества, эндокринные факторы, аутоиммунитет, инфекция и воспалительные процессы, а также некоторые другие причины.

Согласно данным Alibert, наибольшую часть больных с келоидами составляют женщины, что было связано с особенностями их лимфатической системы. Dieberg утверждал, что это заболевание может повторяться в результате нарушения процессов метаболизма. По данным Curling, склонность рубца к разрастанию носит системный характер несмотря на то, что в образовании келоида важную роль играют местные факторы. Justis также считал важным фактором предрасположенность к заболеваниям, связывая гипертиреоз со склонностью к образованию келоидов. Хотя этиологические факторы, способствующие образованию келоидов, точно не установлены, широкий спектр разновидностей этого заболевания позволяет предположить его связь с некоторым видом фибробластного диатеза, интенсивность которого зависит от национальности и индивидуальных особенностей.

Существует много примеров заживления ран по келоидному типу у членов одной и той же семьи. Alibert описал случай, когда отец и сын имели одинаковые повреждения грудной клетки. В другой работе сообщалось об одной негритянской семье, в которой у 14-летнего мальчика, четверых его младших братьев и сестер, отца и двух родственников отца мужского пола были аналогичные повреждения, располагавшиеся на спине. В работе Hutchinson также описаны случаи одинаковых повреждений у матери и трех ее дочерей, и у отца и дочери.
Bohrod выступает в поддержку процесса, который Дарвин назвал половым отбором, и рассматривает склонность к образованию келоидов как наследственное физико-химическое отклонение — фибробластный диатез. В работе Bloom приведен обзор 31 наследственного случая заболевания и приведено еще одно наблюдение в итальянской семье, в которой на протяжении 5 поколений 14 человек имели аналогичные повреждения. Это указывает на то, что предрасположенность к келоидам наследовалась по систематическому, доминантному, аутосомному механизму. Однако изучение семей (68 человек), живущих в Африке, привело к заключению, что предрасположенность к келоидным заболеваниям передается по аутосомному рецессивному механизму.
На основе исследования культур здоровой кожи и келоидов, взятых у одного и того же больного, было сделано предположение, что проявление келоидного фенотипа характерно для клеток, выделенных из келоидного узелка и являющихся непосредственным результатом унаследованной или соматической «келоидной мутации». Образование келоидов также связывали с некоторыми генетическими заболеваниями, такими как синдром Рубинштейна—Тейби или синдром Гоэмина.

Было высказано предположение, что важную роль играют индивидуальные особенности рубца или обстоятельства, сопровождающие его развитие. В некоторых случаях значение могут иметь такие факторы, как природа и интенсивность раздражителя, как это было описано Welander, когда при татуировке кожи красным пигментом келоиды образовывали одинаковые замысловатые очертания, но это не наблюдалось, если использовали голубой пигмент. Интересная теория была предложена в работе Poutrier, согласно которой келоиды никогда не имеют истинных рецидивов — новый келоид возникает на месте новой местной хирургической травмы. К другому обстоятельству относится реализация растяжения кожи на участке келоидного рубца. Келоиды редко возникают на тех участках, где натяжение кожи часто меняется, как, например, в кожных складках. Ответная реакция сосудов на воздействие экзогенных инородных тел (таких, как повязки) и эндогенных инородных тел (таких, как кератин или поврежденные волоски) может также стать причиной заживления раны по келоидному типу. Характер взаимодействия между местными и общими факторами по отношению к частицам, выступающим в роли экзогенных или эндогенных инородных тел, полностью определяет тот особый тип гранулемы, обусловленной инородным телом, которая является основой гипертрофических рубцов и келоидов.
Одним из факторов может также быть и место развития процесса. Наиболее чувствительными являются область рукоятки грудины и верхняя часть спины. К наименее чувствительным областям относятся нижняя часть спины, брюшная полость, нижние конечности, верхние конечности ниже второго шейного позвонка, центральная часть лица и половые органы. Некоторым исследователям не удалось продемонстрировать зависимость между местом и характером развития. Было сделано предположение, что келоидное заживление может развиваться в виде избыточно активной эпителизации в связи с повышенным выделением энергии при тканевом дыхании.

Warren впервые предложил обратить внимание на патологию кровеносных сосудов при келоидах. В настоящее время проводятся многочисленные исследования этого вопроса. Сосуды, особенно в центральной части келоида, начинают разрушаться под давлением окружающей соединительной ткани и тем самым способствуют возникновению новой опухоли. Сосуды также претерпевают патологические изменения и за пределами опухоли и служат источником вторичного развития келоида. Было обнаружено, что опухоль окружают тонкие и расширенные сосуды, поэтому при удалении опухоли было признано необходимым срезать как можно большие участки вокруг нее, тем самым ликвидируя все поврежденные сосуды и предотвращая возможный рецидив заболевания. В другой работе сообщалось, что образование келоида, возможно, начинается с роста клеток в адвентиинальной оболочке артериол, которые впоследствии становятся веретенообразными клетками, а потом и волокнами. Суть гипотезы заключается в том, что по мере формирования пучков волокон вокруг артерий ткань дермы постепенно сжимается и, объединяясь в различные пучки, способствует росту келоида. Склонность к рецидивам объясняется, очевидно, вовлечением в этот процесс стенок кровеносных сосудов на некотором расстоянии от границ опухоли.
Schutz считает, что келоиды развиваются в результате роста адвентициальных клеток сосудов, а в работе Unna имеются данные, что при наличии гистологической предрасположенности кожных сосудов этот рост происходит вследствие интерстициального уплотнения коллагеновой ткани. Однако эти теории были опровергнуты на основе того факта, что келоиды не имеют гладких мышечных волокон.
Последние 20 лет считается, что активность кровеносных сосудов является важным фактором образования келоидов. Келоиды могут образовываться и развиваться в результате местной интракапиллярной гемагглютинации, вызванной частично деполимеризированным основным веществам в поврежденной зоне. Кровеносные сосуды гипертрофических рубцов отличаются от сосудов зрелых рубцов и здоровой кожи не только по своему количеству, но и по качественным характеристикам. Гипоксия, видимо, является неотъемлемым фактором, обусловливающим развитие процесса заживления по келоидному пути. К морфологическим признакам относятся частичная или полная окклюзия микрососудов, затрагивающая большую их часть, очевидно, вследствие избыточного количества эндотелиальных клеток, пропотевания и отложения продуктов крови в рану или зону повреждения.

Goldman отмечал, что неполная регенерация эластической ткани в рубцах может служить причиной регресса келоида. Автор утверждал, что независимо от предложенной теории причины возникновения келоида результат будет всегда одинаковым, так как повреждается один и тот же структурный элемент — эластичное волокно. Келоид означает для кожи то же самое, что и аневризма для артерии. Разрушение, или дегенерация, эластичных волокон может служить фактором, провоцирующим образование келоида. Эта точка зрения оспаривалась Heidingsfeld, который считал, что отсутствие эластичных волокон является результатом компрессионной атрофии и не играет никакой этиологической роли. При атрофических повреждениях кожи, таких как stria atrophica и подобные заболевания, эластичные волокна полностью отсутствуют. Возможно, что эластическая ткань, временно отсутствующая в рубцах, может быть определяющим фактором при возникновении келоидов. Фрагменты поврежденного эластина, сохраняющиеся длительное время в качестве инородных тел, также могут способствовать устойчивой хронической воспалительной или иммунологической реакции и нарушать нормальное течение биосинтеза эластина.
Наряду с данными о видоизменениях, происходящих в коллагене, исследования с помощью рентгеноструктурного анализа и электронной микроскопии не обнаружили никаких нарушений в коллагеновых волокнах. Значительная часть работ в данной области была посвящена изучению равновесия между синтезом и распадом коллагена. Было установлено, что при гипертрофированном рубцевании скорость образования коллагена существенно возрастает, что частично объясняет аномальное отложение коллагена. Келоидные фибробласты могут лишиться способности реагировать соответствующим образом на ориентационную нагрузку и откладывать коллаген по линиям силы противодействия нагрузке. Несмотря на то что коллаген синтезируется, из-за его «неправильного» расположения силы сцепления носят исключительно характер фибрилл-фибриновых взаимодействий. Вследствие этого клетки находятся под определенной нагрузкой, когда на них ложится нормальное количество рубцовой ткани. Такой синтез коллагена продолжается до тех пор, пока напряжение в келоидной ткани не будет равно таковому в здоровой дерме, после чего начинается процесс отложения рубцовой ткани. Синтез коллагена протекает с большей интенсивностью, чем процесс распада, и является скорее следствием повышенной скорости синтеза каждого из фибробластов, чем ускорения фиброплазии. Коллагеназная активность келоида такая же, как и в нормальной коже. Более того, различные типы коллагена не обусловливают усиление его синтеза. Повышенное содержание α-глобулинов сыворотки в патологических рубцах может уменьшать коллагеназную активность и способствовать избыточному накоплению коллагена.
Различные внутри- и межмолекулярные сцепления коллагена были обнаружены в больших количествах в гипертрофических рубцах, в то время как в здоровой коже они отсутствовали. Группа исследователей под руководством Cohen выявила, что в сыворотке больных с келоидами отсутствует фактор или факторы, серьезно изменяющие in vitro кинетику роста или синтеза коллагена фибробластами, выделенными из келоида или здоровой кожи. Влияние на синтез коллагена в келоидных фибробластах не связано ни с патологическим ростом клеток, ни с уменьшением коллагеновой деградации, хотя in vitro коллагеновый синтез в некоторой степени может быть сопряжен с ростом трипсин-активированной коллагеназы. Было обнаружено, что образование коллагеназы отчасти контролируется эпидермисом.

Возможная роль адвентициальных клеток кровеносных сосудов была рассмотрена Schutz, который также отметил наличие плазматических, круглых и многочисленных тучных клеток, особенно на периферии около сосудов, где образуются и развиваются келоиды. Другие исследователи также отмечали наличие тучных клеток при патологическом рубцевании.

За последние 30 лет было опубликовано много работ, посвященных исследованию основного вещества. Считалось, что изменения в интерстициальном материале, связанные с коллагеном и эластином, играют важную роль в этиологии гипертрофического рубцевания. Несмотря на одинаковый уровень коллагена, содержание в келоидах мукополисахаридов (гликозаминогликанов) выше по сравнению с нормальными рубцами или здоровой кожей. Количество гликозаминогликанов и сиало-гликопротеидов, обладающих повышенной растворимостью, также возрастает. При этом наивысший уровень, помимо В-изомера, приходится на содержание в келоидах хондроитин-4-сульфата и хондроитин-6-сульфата.
Увеличение содержания гликопротеидов и гликозаминогликанов свидетельствует о более высокой метаболической активности в гипертрофических рубцах. Такой факт позволяет предположить, что протеогликаны могут формировать среду для синтеза исходных продуктов коллагена и выполнять важную роль в процессе перехода от грануляционной ткани к развитию гипертрофического рубца. Спиралевидная структура (или «узелковые зоны») гипертрофических рубцов представляют собой активно пролиферирующую область, и присутствие хондроитин-4-сульфата имеет к этому процессу непосредственное отношение. Повышение уровня хондроитин-4-сульфата может объясняться изменением активности гиалуронидазы.
Значительное усиление коллаген-протеогликанового взаимодействия рассматривается как фактор, влияющий на развитие гипертрофических и негипертрофических рубцов у человека.

По данным Garb и Stone, гормональная стимуляция является главным или предрасполагающим фактором в образовании келоида. На второе десятилетие жизни человека, т. е. на период высокой гормональной активности, приходится 34% всех случаев развития келоидов. Отмечено также, что иногда после менопаузы келоиды исчезали или наступала их спонтанная регрессия. По данным некоторых работ в крови и келоидных тканях имеет место повышенное содержание кальция, а образование келоидов связывается с физико-химическими нарушениями в соединительной ткани и тканевой жидкости организма. Келоиды возникают в результате замедленного отторжения некротической ткани и нарушения процесса эпителизации. Изменения в обмене кальция объяснялись дисфункцией паращитовидной железы. Обследование 38 больных с келоидами и гипертиреозом (включая экспериментальные модели заболевания) позволило заключить, что между келоидами и функцией щитовидной железы существует определенная взаимосвязь.
Geschickter и Lewis, обнаружившие в келоиде на ухе повышенное содержание эстрогена, сделали вывод, что это заболевание возникает в результате локального эндокринного дисбаланса. В некоторых исследованиях отмечена предрасположенность к образованию келоидов в период беременности. Trusler и Bauer обнаружили, что у лиц, страдающих плеторой, по сравнению с больными анемией отмечается повышенная склонность к развитию гипертрофических рубцов. Тот факт, что келоиды наиболее часто встречаются у людей со смуглой кожей, позволил предположить наличие связи между келоидами и нарушением функции меланоцитостимулирующего гормона.

Основным фактором образования келоида может явиться повышенная чувствительность фибробластов и васкулярных эндотелиальных клеток к любому агенту, воздействующему на белок этих клеток и способному заставить их пролиферировать. Группе исследователей удалось получить келоиды у кроликов во время аутоиммунной болезни, вызванной неоднократным введением лиофилизированной собственной кожи. Наличие IgG в келоидах позволяет предположить, что внутрикожный агент может определять образование повреждения этого типа. В других исследованиях были обнаружены различия в содержании иммуноглобулина.
У людей, являющихся носителями антигенов HLA-B14 и HLA-Bw16, отмечена склонность к образованию келоидов. Osman и соавт. разработали теорию, которая основывалась на том предположении, что сальные железы после повреждения способны выделять секрет внутрь кожи. Таким образом, секрет сальных желез выступает в качестве антигена, инициируя аутоиммунную гранулематозную реакцию, которая в свою очередь стимулирует образование келоида. Данные других работ также подтвердили существование различий в содержании иммуноглобулина.

Некоторые исследователи выступают в защиту теории, что келоиды являются инфекционным заболеванием туберкулезного происхождения или побочным проявлением сифилиса. Случаи келоидных повреждений были также зарегистрированы после ветряной оспы, опоясывающего лишая и рожистого воспаления. Было высказано предположение о возможной роли паразитов в возникновении этого заболевания.
Наблюдаемый при келоидном повреждении склероз может иметь воспалительный характер аналогично процессу, происходящему при атрофической эритеме и склеродермии. Эта теория основывается на постоянном присутствии околососудистого лимфоцитарного воспалительного инфильтрата, особенно в свежих повреждениях и на периферических участках более поздних повреждений.

Келоиды — это локальные доброкачественные дерматомы. Их рецидив объясняется, по всей вероятности, местным повреждением нерва. С другой стороны, это заболевание рассматривалось как воспалительный процесс разрастания соединительной ткани, вызываемый, вероятно, разнообразными агентами (химическими, бактериальными и т. д.), которые воздействуют на кожу при конкретных обстоятельствах местного, зонального или общего характера. В качестве таких обстоятельств могут выступить различного рода инфекции, действие инородных тел и ишемия, а также влияние различных концентраций калия, магния, железа и меди и изменение ферментативной активности.
Robinson и соавт. описали специфический стимулятор роста в сыворотке у больных с келоидами. Согласно данным Marshall и Rosenthal, «пусковым» механизмом в образовании келоидов является транссудация лимфы (локализованный отек). При этом было показано, что при ожогах образование избыточной фибромы можно частично объяснить наличием большого количества сывороточного экссудата, который просачивается из раневой области и задерживается в обожженной ткани на некоторое время—ответная реакция фибробластов на транссудацию сыворотки.
К патогенетическим факторам Asboe-Hansen отнес предрасположенность к заболеванию, юношеский возраст, период активного роста, нарушения в центральной нервной системе, дисфункцию отдельных органов, нарушение в эндокринной системе, отеки, вызванные повреждениями, воспалительные процессы или местное растяжение тканей. Другие авторы обнаружили, что анаболическая фаза характеризуется диспропорциями в своем развитии. Относительно высокое содержание коллагена типа III, сопутствующие высокие уровни гликозаминогликанов и плотности клеток — все это связано с межуточным обменом циклического аденозин-монофосфата, который по еще не выясненным причинам может оказывать на дифференцированное состояние фибробластов аномальное воздействие.

Несмотря на то что многие вопросы до сих пор остаются без ответа, последние 15 лет ознаменовались значительными успехами в понимании процессов рубцевания вообще и развития гипертрофических рубцов в частности. Суть проблемы составляет нарушение равновесия между синтезам и распадом коллагена, а именно нарушение того баланса, при котором осуществляется координированная работа всех элементов кожи, обеспечивающая выполнение ее сложной биологической функции. Стягивание раны, возможно, является важнейшим механизмом при взаимодействии сил волокон и клеток, действие которых направлено на оптимизацию процессов заживления раны, по своей сути приближающихся к восстановлению до состояния здоровой кожи. В предшествующие годы различные виды заживления ран связывали с процессами в грануляционной ткани, фибриллярной недостаточностью коллагена, вторичной дегидратацией, афферентным разрастанием окружающих тканей, сократительным типом эпителизации, наличием особой зоны на границах раны.
Эта концепция была расширена предположением о том, что стягивание раны может объясняться сократительной способностью фибробласта.
Таким образом, наиболее значительным достижением последних лет стала идентификация клеток в грануляционных тканях — клеток специфической сократительной природы, обладающих одинаковыми свойствами с фибробластами и миобластами. Эти клетки получили название миофибробластов.
Вслед за этим было сделано предположение, что восстановительный процесс и активность тканей после повреждения объясняются формированием миофибробласт-ретикулярной сети. Образование миофибробластов вслед за отложением первых коллагеновых волокон внутри грануляционных тканей позволяет предположить, что определенное количество фибробластов приобретает сократительную способность, оказывающую влияние на пространственную ориентацию вновь синтезированных коллагеновых волокон. Наличие повышенного содержания миофибробластов при развитии гипертрофического рубца может быть прямым следствием наблюдаемого избытка коллагена, что в свою очередь снижает активность миофибробластов и делает их неспособными управлять должным образом перестройкой волокон в нормальную структуру. He меньшее значение, чем сократительная способность клеток, имеют силы взаимодействия между коллагеновыми волокнами, которые в свою очередь зависят от размеров этих волокон, их плотности и строения. Взаимодействие фибронектина с нативным коллагеном во время образования коллагеновых волокон и их возможная роль в регуляции размеров коллагеновых волокон, а также биофизические осложнения представляют определенный интерес.
Физические свойства коллагеновых волокон тесно связаны с их биологическим развитием, что можно сказать и об основных компонентах окружающей их среды, состоящей в основном из гликозаминогликанов, присутствующих в виде протеогликанов. Взаимосвязь, устанавливающаяся между гликозаминогликанами и фибриллярным белком, а также водой и микроионами внутриклеточной матрицы, обусловливается главным образом физическим строением и свойствами соединительной ткани.
Последние достижения молекулярной биологии позволили установить, что многие функции клеток осуществляются благодаря макромолекулярным взаимодействиям. Таким образом, взаимодействия между макромолекулами имеют далеко идущие физиологические последствия.
Изучение протеогликанов в гипертрофических рубцах может представлять большой интерес с точки зрения связи между пространственным формированием коллагеновых волокон в тканях и содержанием и видами протеогликанов, а также возможного влияния реакции связывания протеогликана с коллагеном на формирование волокон. Позже было сделано предположение о том, что присутствие больших количеств хондроитин-4-сульфата в гипертрофических рубцах является фактором, предрасполагающим к избыточному отложению коллагена, поскольку он препятствует воздействию коллагеназы на коллагеновую молекулу. Предварительные результаты позволяют считать, что стабильно связанные комплексы протеогликанов угнетают активность коллагеназы у млекопитающих.
Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение факторов, влияющих на структуру, перемещение, деятельность и модуляцию клеток, которые регулируют синтез и распад внутриклеточной матрицы. Серьезное внимание исследователей необходимо сконцентрировать на роли иммунологического и генетического факторов. Анализ биохимических и структурных изменений может сыграть важную роль при определении значения сульфатных гликозаминогликанов в развитии и агрегации коллагеновых волокон.
Для объяснения образования избыточных коллагеновых отложений, характерных для рубцов данного вида, могут быть использованы несколько механизмов: истинное ускорение коллагенового синтеза; присутствие ингибиторов ферментативного распада коллагена и/или гликозаминогликанов; отсутствие или недостаточное образование специфических ферментов; наличие физических барьеров, мешающих нормальному развитию ферментативного воздействия; способность к развитию, обеспечивающаяся сульфатными протеогликанами, а также другие, еще неизученные факторы. Сочетаются ли эти механизмы друг с другом, какой из механизмов образования гипертрофических рубцов, так часто наблюдаемых у обожженных детей, является доминирующим, что представляет собой «пусковой» механизм патологического рубцевания — эти вопросы предстоит решить в будущем.