Главная
Терминология, применяемая для описания всей иммунной системы организма, может показаться несколько запутанной, поскольку конкретная иммунная реакция включает в себя только ответ клеток на воздействие микробов (антигенов). Эти реакции включают в себя: 1) образование антител, 2) цитотоксические реакции с непосредственным участием клеток и 3) нецитотоксические взаимодействия между клетками. Защитная реакция организма со специфическим ответом на инородные антигены включает в себя и неспецифическую или воспалительную защитную систему (табл. 35). Поскольку неспецифические или воспалительные реакции реализуются без предварительного воздействия микробов (антигенов), они являются первичной защитной неиммунной системой организма.
Нарушение барьерной функции кожи способствует размножению потенциально патогенных бактерий в ожоговом струпе, что в свою очередь увеличивает риск их проникновения в ткани обожженного. В этом случае основным защитным механизмом является воспалительная ответная реакция организма на инфекцию. Воспалительная реакция становится предупредительным сигналом иммунной системе о нарушении механических барьеров, которые выполняют роль датчиков эффекторных систем. Основными элементами, с самого начала участвующими в воспалительной реакции, являются белки плазмы, стволовые клетки, макрофаги, активизируемые по всему организму нейтрофилы и моноциты. Неклеточные элементы воспалительной реакции видоизменяют местную среду, тем самым ограничивая распространение проникающих бактерий, делая их более чувствительными к фагоцитозу и вовлекая фагоцитарные клетки в воспалительный процесс. Основные неклеточные медиаторы, участвующие в этой фазе воспалительного процесса, представляют собой компоненты коагуляции и комплементарных каскадов, а также вазоактивные амины. Неклеточная фаза воспалительной реакции начинается с процесса, который носит название контактной активации. Контактная активация отражает последовательную реакцию отрицательно заряженной поверхности, такой как опорная мембрана, коллаген или эндотоксин, активизирующую систему свертывания крови. Последняя в свою очередь вовлекает в процесс фибринолизин, кинин и комплементарные системы.
У ожогового больного контактная активация, по всей вероятности, начинается с момента воздействия на здоровую кожу термического агента. Это воздействие является толчком к развитию воспалительной реакции, обусловленной контактной активацией фактора Хагемаиа. При этом имеет место локальный тромбоз сосудов и стимуляция образования множества других вазоактивных веществ.
В самом начале развития фазы повреждения тканей активированные комплементарные компоненты (особенно С3а, С5а) одновременно усиливают местную гуморальную реакцию и вовлекают в процесс функциональные фагоциты из большого круга кровообращения (рис. 100). С3а и С5а являются потенциальными анафилатоксинами, которые вызывают локальное сужение вен и повышенную проницаемость стенок капилляров. Кроме того, эти комплементарные фрагменты являются биологически активными веществами, которые притягивают циркулирующие в крови нейтрофилы и моноциты к участку воспаления. Фагоциты, вовлеченные в процесс на данном участке, действуют вместе с гуморальными факторами местного и общего происхождения в уничтожении проникающих бактериальных клеток. Наиболее важную роль в воспалительном процессе играют нейтрофильные клетки.
Нейтрофил является главным клеточным компонентом неспецифической системы, и, как только микроорганизмы проникают через защитный барьер кожи, циркулирующие в крови нейтрофилы начинают быстро перемещаться к месту воспаления для уничтожения этих микроорганизмов путем бактериального фагоцитоза и разрушения внутри клеток. Несостоятельность какого-либо из этапов функционирования нейтрофилов приводит к повышенной чувствительности организма и инфекции. Схема основных этапов, необходимых для успешного выполнения бактерицидной функции нейтрофилов, приведена на рис. 101. Эти этапы включают в себя прикрепление нейтрофила к сосудистому эндотелию на воспалительном участке (феномен скопления лейкоцитов на участке воспаления), перемещение через стенки сосудов к участку инвазии бактерий (хемотаксис) и, в конечном счете, поглощение и уничтожение проникающих бактерий. Каждую из этих функций нейтрофилов In vivo можно установить в опытах in vitro прямым или косвенным путем. Наиболее эффективно антибактериальное действие нейтрофилов проявляется при уничтожении микроорганизмов, присутствующих в тканях и в областях с замедленным кровотоком (например, в легких) или там, где он определяется с трудом (например, на участке воспаления). Циркулирующие в крови нейтрофилы плохо выполняют свою функцию, поскольку быстрый кровоток в общей сосудистой системе мешает продолжительному воздействию нейтрофилов на бактерии, необходимому для протекания фагоцитоза. В основном очищение крови от бактерий происходит благодаря гистиоцитам печени, селезенки и лимфатических узлов, т. е. в так называемой ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). РЭС по своему строению специально предназначена для выполнения этой функции, поскольку ее органы представляют собой ситообразную решетку из сетчатых волокон и коллагенового белка, к которой прикрепляются фагоцитарные клетки. Такая структура обеспечивает очень тесный контакт фагоцитарных клеток с циркулирующими в крови бактериями, способствует эффективному фагоцитозу и последующему уничтожению присутствующих в крови микроорганизмов гистиоцитами тканей.
Неспецифическая гуморальная система вместе с клеточной иммунной системой обволакивает проникающие бактерии белками. Информация об этом процессе поступает к фагоцитам через поверхностные рецепторы (рис. 102). Процесс обволакивания бактерий гуморальными белками носит название опсонизации, а опсонином был назван белок, который, связываясь с антигеном, повышает сродство этого антигена с фагоцитарной клеткой. Основные опсонические системы состоят из белков классических комплементарных систем и их модификаций, фибронектина и антитела. Опсонины можно рассматривать как звенья, соединяющие гуморальные и клеточные элементы неспецифической и специфической иммунных систем.
Специфическая иммунная система включает в себя макрофаги, лимфоциты, клетки плазмы и их гуморальные продукты. Только в последние годы получение моноклональных антител сделало возможным исследование механизма сложных взаимодействий в иммунной системе на клеточном уровне. В отличие от примитивной с точки зрения иммунологии воспалительной защитной реакции организма специфическая иммунная система реагирует только на антигенные участки, расположенные на поверхности проникающих бактерий. Для этой реакции характерно образование антител, специфичных к антигену проникающего микроорганизма. Молекула антитела является бифункциональной и содержит постоянную область (ПО), который связывается с клеткой эффектора, и переменную область (ПерО), которая связывается с антигеном. Антитела играют роль специфических опсонинов, повышающих степень сродства бактерий с нейтрофилами и гистиоцитами РЭС. Таким образом, происходит взаимодействие специфической и неспецифической защитных систем организма в борьбе против инородных бактерий. Наличие антитела, связанного с поверхностью бактерий, активирует классический компонентный каскад (см. рис. 100) посредством связывания первого компонента комплемента с участком молекулы антитела. Некоторые штаммы бактерий, чувствительные к сызоротке, действительно могут быть уничтожены благодаря активизации антителом комплемента без участия клеток эффектора, таких как нейтрофилы. Для большей части антигенов активация гуморального иммунитета начинается с передачи макрофагами антигена к хелпертимусзависимым лимфоцитам (Т-лимфоциты). Активация Т-хелперных лимфоцитов приводит к высвобождению растворимых медиаторов (лимфокинов), которые заставляют В-лимфоциты размножаться и дифференцироваться в клетки плазмы, образующие антитела. Задержка или остановка этого процесса может быть вызвана многими причинами: несостоявшейся передачей антигена хелперной Т-клетке, активацией регуляторных Т-клеток или подавлением макрофагов (рис. 103).
Клеточный иммунитет обладает широким диапазоном функций. непосредственно выполняемым иммунными клетками или продуктами их жизнедеятельности, независимо от образования антител. В перечень этих функций входит: 1) активация макрофагов для обеспечения эффективного фагоцитоза, 2) индуцирование «ноль-лимфоцитов» («клеток-убийц»), которые уничтожают клетки-мишени, покрытые антителами, и 3) образование цитотоксических Т-лимфоцитов (природные «клетки-убийцы»), уничтожающих инородные клетки. Точные механизмы, контролирующие клеточно-опосредованный иммунитет, до сих пор не ясны. Скорее всего как макрофаги, так и лимфоциты формируются из многочисленных клеточных субпопуляций, которые способны ускорять или замедлять этот процесс.
Первые данные о том, что Т-лимфоциты развиваются из различных субпопуляций, предназначенных для выполнения специфических функций, опубликованы Kisielow и соавт. в 1975 г. Авторы утверждали, что способность лимфоцитов к выполнению хелперной или поддерживающей функции у мышей с удаленной вилочковой железой можно определить по наличию на поверхности их клеток Thyl- и Ly-антигенов. Это исследование показало, что лимфоциты, одинаковые при микроскопировании, можно разделить на функционально отличные друг от друга популяции на основе их поверхностного антигенного фенотипа. В настоящее время, когда моноклональные антитела промышленного производства стали общедоступны, хелперные Т-клетки можно отличить от регуляторных Т-клеток, а тех и других в свою очередь — от В-клеток (табл. 36).
Также можно различить лимфоциты клеток природных убийц и «клеток-убийц» среди других популяций лимфоцитов. Из работ, где изучена корреляция между клеточными поверхностными рецепторами и биологической активностью, известно, что, если при активизации регуляторных Т-лимфоцитов или ингибирующих макрофагов их воздействие становится доминирующим, общий иммунный ответ ослабевает. И наоборот, повышенная активность содействующих макрофагов или хелперных Т-лимфоцитов приводит к усилению ответной иммунной реакции. В нормальных условиях эти мононуклеарные субпопуляции поддерживают баланс иммунологического гомеостаза посредством образования растворимых продуктов (лимфокинов и монокинов). Нарушение нормального иммунологического равновесия может привести к аутоиммунной болезни, с одной стороны, и ослаблению сопротивляемости организма к инфекции — с другой.
Для полноценного функционирования защитных механизмов необходимо созревание специфической иммунной системы (Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги), а также клеточных линий и компонентов, связанных с иммунологическим участком эффектора. К последним относят комплементарную и пропердиновую системы, РЭС, нейтрофилы и стволовые клетки. Многие данные свидетельствуют о том, что здоровый новорожденный ребенок имеет неразвитую систему специфической иммунной и неспецифической воспалительной реакции. Например, способность к образованию антител у новорожденных и взрослых отличается как по качественным, так и по количественным характеристикам. У здоровых новорожденных по сравнению с взрослыми в сыворотке крови содержится около 10 % IgM, концентрация IgG равна таковой у взрослых благодаря свободному транспорту иммуноглобулина через плаценту, IgA отсутствует. В дальнейшем к двухлетнему возрасту концентрация IgM в плазме достигает нормального уровня; «взрослая» концентрация IgG прослеживается лишь до 4—6 лет, физиологические значения IgA достигаются только к пубертатному возрасту.