Главная
Как уже говорилось, сверхострое отторжение трансплантата обусловлено взаимодействием антител реципиента с антигенами донора и сегодня благодаря чувствительным пробам на индивидуальную совместимость встречается редко. Механизм хронического отторжения трансплантата пока не установлен. Таким образом, современная иммуносупрессивная терапия направлена прежде всего на предотвращение и лечение острого отторжения трансплантата. Это осложнение возникает у значительной части больных, несмотря на поддерживающую иммуносупрессивную терапию, но в большинстве случаев обратимо.
После трансплантации иммунодепрессанты применяют в трех случаях: 1) сразу после трансплантации — для индукции толерантности реципиента к антигенам донора; 2) после снижения уровня креатинина сыворотки — в качестве поддерживающей иммуносупрессив-ной терапии; 3) при остром отторжении трансплантата.
Азатиоприн
Азатиоприн — структурный аналог пуринов. Его способность подавлять иммунитет была обнаружена в 1960-х гг., и долгое время он наряду с глюкокортикоидами являлся основным компонентом иммуносупрессивной терапии. Азатиоприн и его метаболиты, встраиваясь в ДНК, подавляют митоз и пролиферацию клеток. Главный побочный эффект азатиоприна — угнетение кроветворения, которое, в частности, проявляется лейкопенией. Его действие, таким образом, обусловлено подавлением пролиферации лимфоцитов, в связи с чем этот препарат подходит и для индукции толерантности к антигенам донора, и для поддерживающей иммуносупрессивной терапии. При остром отторжении трансплантата азатиоприн, напротив, неэффективен.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды тоже используют с начала 1960-х гг. Они подавляют иммунитет и воспаление, в том числе выработку ИЛ-1 антигенпредставляющими клетками. Действие глюкокортикоидов неспецифично, они вызывают множество побочных эффектов, особенно при длительном применении в высоких дозах. Их назначают для индукции толерантности к антигенам донора, поддерживающей иммуносупрессивной терапии и при остром отторжении трансплантата.
Циклоспорин
Циклоспорин применяют с 1978 г. Препарат создан на основе вещества, выделенного из почвенного гриба, и подавляет иммунитет, воздействуя на лимфоциты. Таким образом, иммуносупрессивное действие циклоспорина избирательно. Глюкокортикоиды в сочетании с ним можно назначать в более низких дозах, благодаря чему снижается риск их побочного действия. Блокируя транскрипцию гена ИЛ-2 и прочих генов, циклоспорин тормозит пролиферацию (образование кальциневрина) и дифференцировку Т-лимфоцитов. Препарат используют в поддерживающей иммуносупрессивной терапии, при остром отторжении трансплантата он неэффективен. Кроме того, в США его не применяют для индукции толерантности к антигенам донора, поскольку он нарушает почечный кровоток. Как правило, циклоспорин назначают, как только снизится уровень креатинина сыворотки. Циклоспорин для приема внутрь выпускают как в привычных лекарственных формах, так и в новой — микроэмульсии. Препарат в виде микроэмульсии лучше всасывается, в результате площадь под фармакокинетической кривой увеличивается и эффективность возрастает. Циклоспорин открыл новую эру трансплантологии, с его появлением 1-летняя выживаемость трансплантата у реципиентов трупной почки возросла с 50 до более чем 80%.
Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины
Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины начали применять в качестве иммунодепрессантов с начала 1960-х гг. Эти препараты представляют собой очищенные поликлональные антитела (у-глобулины) из смеси сывороток лабораторных животных, иммунизированных соответственно лимфоцитами или тимоцитами человека. Для удаления из сыворотки антител к тромбоцитам, нейтрофилам и эритроцитам используют соответствующие антигены. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины назначают для индукции толерантности к антигенам донора и при остром отторжении трансплантата. Для поддерживающей иммуносупрессивной терапии их не используют из-за тяжелых побочных эффектов.
Муромонаб-СБЗ
Муромонаб-СБЗ представляет собой мышиные моноклональные антитела к CD3, который в комплексе с антигенраспознающим рецептором находится на поверхности Т-лимфоцитов. Этот препарат появился в результате поиска специфических иммунодепрессантов, направленных против Т-лимфоцитов. Когда он связывается с CD3, нарушается структура антигенраспознающего рецептора и Т-лимфоциты не распознают антигены трансплантата. Подобно антилимфоцитарному и антитимоцитарному иммуноглобулинам, муромонаб-CD3 применяют только для индукции толерантности к антигенам донора и при остром отторжении трансплантата. Следует отметить, что эти препараты эффективны при отторжении трансплантата, не поддающемся лечению глюкокортикоидами.
Новые препараты моноклональных антител
Как уже упоминалось выше, моноклональные (муромонаб-CD3) и поликлональные (антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины) антитела оказывают выраженное побочное действие. В связи с этим с помощью современных методов генной инженерии продолжается разработка специфических иммунодепрессантов. Так, уже созданы новые химерные (базиликсимаб) и гуманизированные (дакликсимаб) моногаональные антитела к отдельным антигенам клеточной поверхности Т-лимфоцитов (CD3). Благодаря устранению из препаратов гетерологичных антигенов удается избегать сывороточной болезни. По данным III фазы клинических испытаний, новые препараты моноклональных антител эффективны при остром отторжении трансплантата и не оказывают побочного действия. Таким образом, они, по-видимому, вскоре займут место поликлональных антител в иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов.
Такролимус
Такролимус — новый иммунодепрессант, сходный по своим свойствам и механизму действия с циклоспорином. Подобно ему, он препятствует выработке ИЛ-2 лимфоцитами CD4. У реципиентов почки такролимус не уступает по эффективности циклоспорину и точно так же применяется для поддерживающей иммуносупрессивной терапии. По некоторым данным, заменив циклоспорин такролимусом, можно остановить отторжение трансплантата.
Сиролимус
Сиролимус — еще один новый иммунодепрессант, препятствующий действию ИЛ-2. Его преимущество перед такролимусом — отсутствие нефротоксичности. По первым данным, сиролимус можно комбинировать с циклоспорином, и эти препараты повышают эффективность друг друга. В США проходят I и II фазы клинических испытаний сиролимуса.
Микофеноловая кислота
Микофеноловая кислота — антиметаболит, препятствующий образованию пуринов. Он обладает иным, чем азатиоприн, и более специфичным в отношении Т-лимфоцитов действием. Его клинические испытания идут уже около 5 лет. Отмечены положительные результаты использования микофеноловой кислоты для индукции толерантности к антигенам донора и поддерживающей иммуносупрессивной терапии. На фоне ее применения частота острого отторжения трансплантата в течение года после операции сокращается почти на 50%.
Комбинации иммунодепрессантов
Комбинации иммунодепрессантов, применяемые сегодня, определяются либо правилами трансплантологилеского центра, либо требованиями клинических испытаний. В США для индукции толерантности к антигенам донора чаще всего используют преднизон в сочетании с каким-либо антиметаболитом и иногда с препаратом антител к CD3 или CD25. Такая схема индукции толерантности к антигенам донора позволяет избежать нарушения функции трансплантированной почки, которым чревато использование с этой целью циклоспорина и такролимуса. В Калифорнийском университете (Сан-Франциско) реципиентам почки от живого родственного донора, которым трансплантация проводится впервые, во время операции вводят метилпреднизолон, 7 мг/кг в/в, и азатиоприн, 4 мг/кг в/в, а на следующий день после операции назначают низкие дозы циклоспорина, 5 мг/кг внутрь каждые 12 ч, или такролимуса, 0,1 мг/кг внутрь каждые 12 ч. Затем дозы этих препаратов постепенно повышают, пока их сывороточная концентрация не достигнет терапевтической (0,2—0,25 мг/л для циклоспорина, 0,01—0,015 мг/л для такролимуса). Таким образом, больной получает четырехкомпонентную им-муносупрессивную терапию, при которой препараты, подавляющие выработку ИЛ-2, назначают после короткого курса комбинации глюкокортикоида с антиметаболитом и антителами. Реципиентам трупной почки, у которых повышен риск острого канальцевого некроза, задержки функционирования или отторжения трансплантата, а также при повторной трансплантации или содержании антител к антигенам HLA более 15%, индукцию толерантности к антигенам донора проводят муромонабом-СБЗ (5 мг в/в), который назначают во время операции, или дакликсимабом (1 мг/кг в/в), который назначают до операции. Эти препараты больной получает, пока уровень креатинина сыворотки не снизится менее 220 мкмоль/л (обычно в течение 5—14 сут). Затем назначают циклоспорин, 5 мг/кг внутрь каждые 12 ч, или такролимус, 0,1 мг/кг внутрь каждые 12 ч. Антитела отменяют, как только сывороточная концентрация циклоспорина или такролимуса достигает терапевтической. Выписывают больного после окончательного подбора доз препаратов для поддерживающей иммуносупрессивной терапии. При остром отторжении трансплантата обычно применяют глюкокортикоиды в высоких дозах, например метилпреднизолон, 7 мг/кг в/в в течение 3 сут. Если лечение оказывается неэффективным, назначают муромонаб-СОЗ, 5 мг/сут в/в в течение 7—14 сут. Лечение проводят под контролем числа лимфоцитов CD3 и, если оно превышает 50 мкл-1, дозу препарата увеличивают.
