Главная
Стандартная дистанционная лучевая терапия
В США дистанционную лучевую терапию при раке предстательной железы применяют уже больше 25 лет. В 1970—1980-х гг. в Стэнфордском университете была предложена следующая методика радикальной лучевой терапии при этой опухоли — облучение таза с 4 противолежащих полей и облучение предстательной железы с объемом мишени в виде перевернутого конуса. Toпoметрические карты составляли по костным ориентирам, однако примерно у трети больных доза, подведенная к объему мишени, оказалась недостаточной. Благодаря KT и ретроградной цистоуретрографии появилась возможность уточнять анатомию таза и выполнять ее трехмерную реконструкцию и, следовательно, точнее определять границы объема мишени.
Эффективность лучевой терапии при местнораспространенном раке предстательной железы в ряде ретроспективных и проспективных исследований подтверждена. После лечения рецидивы отсутствуют у 70—90% больных. В этих исследованиях результат лечения оценивали клиническими методами. Сейчас известно, что это завышает частоту полных ремиссий, поскольку в отсутствие клинических признаков опухоли в толще предстательной железы могут сохраняться жизнеспособны опухолевые клетки. Для подтверждения ремиссии следует определять уровень ПСА или выполнять биопсию предстательной железы (или использовать оба метода сразу). В табл. 28.2 представлена частота обнаружения опухоли после дистанционной лучевой терапии при биопсии предстательной железы. Следует помнить, что уровень ПСА бывает повышенным и при отдаленных метастазах рака предстательной железы, поэтому, хотя это и более чувствительное исследование, при оценке эффективности лучевой терапии специфичность биопсии выше. Уровень ПСА используют при оценке течения заболевания, на выживаемость, определяемую опухолью, он не влияет.
В табл. 28.3 и 28.4 приведены результаты хирургического лечения и стандартной лучевой терапии рака предстательной железы. Нельзя забывать, что хирургическое лечение, как правило, применяют при опухолях с меньшим индексом Глисона и меньшим индексом Т. Кроме того, некоторые авторы приводят результаты радиальной простатэктомии только у больных без метастазов в лимфоузлы. При одинаковом исходном уровне ПСА частота прогрессирования в течение 5 лет, выявленного по повышению уровня ПСА, после хирургического лечения или лучевой терапии статистически значимо не различалась, что указывает на одинаковую эффективность обоих методов. Между тем после хирургического лечения прогрессирование наблюдалось все же чуть реже. Вероятно, это объясняется отчасти тем, что для хирургического лечения отбираются больные с меньшим риском прогрессирования.
Приведенные сравнения не бесспорны, так как авторы по-разному оценивают динамику уровня ПСА после хирургического лечения и лучевой терапии. В текущих клинических испытаниях к интерпретации динамики уровня ПСА подходят строже. В табл. 28.5 представлены результаты хирургического лечения и дистанционной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы в зависимости от уровня ПСА. Диагностические критерии прогрессирования здесь определены строже, чем на согласительной конференции Американского общества лучевых терапевтов в 1997 г. По ее решению, лечение считается неэффективным, если повышение уровня ПСА выявлено 3 раза подряд.
Некоторые причины неэффективности лучевой терапии при раке предстательной железы перечислены в табл. 28.6. Недавно установлено, что доза, подведенная к объему мишени, при стандартной лучевой терапии недостаточна у 20—41% больных. Еще одна причина неэффективности лучевой терапии в том, что в прошлом облучение проводили до суммарной очаговой дозы 65—70 Гр. Ее считали достаточной и близкой к максимально переносимой нормальными тканями. И наконец, при обследовании может быть занижена стадия заболевания.
Завершен анализ отдаленных результатов дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы в рамках одного из 4 контролируемых клинических испытаний III фазы, проведенных Исследовательской группой по лучевой терапии злокачественных опухолей. В нем приняли участие 1500 больных, получавших лечение с 1980 по 1992 г. По данным многофакторного анализа, общая и определяемая опухолью выживаемость при раке предстательной железы зависит от индекса Глисона, клинической стадии и состояния лимфоузлов по данным гистологического исследования, Авторы выделили четыре группы риска смерти от рака предстательной железы. В табл. 28.7 представлена 5-, 10- и 15-летняя выживаемость, определяемая опухолью, для каждой из этих групп. Вероятно, эти результаты -одни из самых достоверных. Они позволяют оценить, как дистанционная лучевая терапия при применении в качестве самостоятельного метода лечения влияет на выживаемость, определяемую опухолью, и планировать лечение. He исключено, что эти данные отражают самую пессимистическую картину, так как подавляющее большинство больных начали лечить в те годы, когда массовые обследования населения еще не проводились, Кроме того, у большинства больных, у которых уровень ПСА определялся, он составлял 20—30 нг/мл. Вполне возможно, что выделение четырех групп риска отчасти сгладит неблагоприятное влияние занижения стадии. В табл. 28.8 представлены результаты трех контролируемых клинических испытаний, в которых сравнивали результаты дистанционной лучевой терапии и ее комбинации с полной андрогенной блокадой. Судя по полученным данным, длительная адъювантная гормональная терапия увеличивает выживаемость больных с высоким риском смерти от рака предстательной железы (3-я и 4-я группы). Синергизм действия ионизирующего излучения и полной андрогенной блокады объясняется, вероятно, ускорением апоптоза, хотя возможен и за счет разных механизмов. He исключено, что это ускоряет гибель клеток в неоднородных опухолях, состоящих из гормонально-зависимых и гормонально-независимых клеток. Таким образом, становится понятно, почему комбинация гормональной и лучевой терапии эффективна не у всех больных.
Трехмерная конформная лучевая терапия Некоторые причины рецидивов, подробно перечисленные в табл. 28.6, в ряде клиник устранили, используя при планировании лучевой терапии KT для трехмерной реконструкции малого таза. Трехмерная конформная лучевая терапия — сложнейший способ подведения высоких доз ионизирующего излучения к объему мишени при гораздо более щадящем по сравнению со стандартной лучевой терапией отношении к нормальным тканям. На рис. 28.3 представлены поля облучения и объем мишени при трехмерной конформной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы, на рис. 28.4 — трехмерная реконструкция объема мишени при облучении с левого бокового поля, на рис. 28.5 — изодозные кривые, наложенные на томограммы в сагиттальной и горизонтальной плоскостях, при облучении с 7 полей. На рис. 28,6 представлены кривые «доза—объем», наглядно демонстрирующие достоинства трехмерной конформной лучевой терапии. По сравнению со стандартной лучевой терапией (с 4 противолежащих полей с добавлением ротации) при трехмерной конформной лучевой терапии доза, поглощенная 50% объема прямой кишки, снижается на 30%.
Ввиду явных преимуществ трехмерную конформную лучевую терапию уже считают стандартным методом лечения рака предстательной железы во многих крупных клиниках. Поскольку при этой методике нормальные пани получают меньшую дозу ионизирующего излучения, снижается и риск лучевых повреждений, что представляет собой еще одно преимущество трехмерной конформной лучевой терапии. Это позволит повысить суммарную очаговую дозу и, возможно, эффективность лечения. По данным Онкологического центра Фокс-Чейз, Калифорнийского университета (Сан-Франциско), Мемориального онкологического центра Слоуна и Кеттеринга и Онкологического центра М. Д. Андерсона, увеличение суммарной очаговой дозы чаще сопровождается нормализацией уровня ПСА в сыворотке (табл. 28.9). Судя по первым результатам, повышение суммарной очаговой дозы на 10% позволит снизить частоту рецидивов на 20%.
Максимальная поглощенная доза ионизирующего излучения зависит от его переносимости нормальными тканями. В табл. 28.10 приведены данные нескольких проведенных недавно контролируемых клинических испытаний, в которых было изучено повышение суммарной очаговой дозы при дистанционной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы. В двух из них не было получено различий в частоте ранних лучевых реакций после трехмерной конформной и стандартной лучевой терапии. Что особенно важно, в отдаленные сроки после трехмерной конформной лучевой терапии реже наблюдался лучевой проктит. В клиническом испытании, проведенном в Онкологическим центре М.Д. Андерсона, при трехмерной конформной лучевой терапии суммарную очаговую дозу повышали до 78 Гр, при стандартной лучевой терапии она составляла 70 Гр. Статистически значимых различий в частоте рецидивов и общей выживаемости отмечено не было, однако длительность наблюдения за больными в этом исследовании слишком мала. В настоящее время Исследовательская группа по лучевой терапии злокачественных опухолей проводит I и II фазу клинических испытаний трехмерной конформной лучевой терапии при раке предстательной железы. Их цель — установить максимальную суммарную очаговую дозу ионизирующего излучения, которую можно подвести с помощью данной методики. По предварительным данным, при сравнении с ретроспективными результатами стандартной лучевой терапии трехмерная конформная лучевая терапия позволяет довести суммарную очаговую дозу до 80 Гр при более низкой частоте поздних лучевых реакций.
Контактная лучевая терапия
Место стандартной дистанционной лучевой терапия при раке предстательной железы постепенно занимают другие методы. Один из них — контактная лучевая терапия. Ее главное преимущество — возможность подведения очень высокой дозы ионизирующего излучения к ограниченному объему и сокращение длительности лучевой терапии. Современные методы лучевой диагностики обеспечивают контроль во время имплантации источников ионизирующего излучения, тем самым избавляя больного от операции. В недавних клинически испытаниях введение источников ионизирующего излучения контролировали с помощью KT и УЗИ ректальным датчиком. Трансректальное введение источников ионизирующего излучения под контролем УЗИ было впервые применено в 1980 г. в Северо-Западном онкологическом институте. При этом частота импотенции и лучевого повреждения мочевых путей оказалась ниже, а стоимость лечения меньше, чем открытой имплантации источников, не говоря уже об удобстве этой методики для больных. Постоянные источники ионизирующего излучения используются, как правило, га лучевой терапии в режиме LDR и подведения более высокой суммарной очаговой дозы. На рис. 28.1 представлено внутритканевое распределение 125I, имплантированного в предстательную железу под контролем УЗИ ректальным датчиком.
Из старых публикаций следует, что внутритканевая лучевая терапия с использованием постоянных источников ионизирующего излучения менее эффективна, чем дистанционная. В более поздних работах показано, что результаты лечения можно улучшить, проводя имплантацию под контролем УЗИ ректальным датчиком или КГ. В табл. 28.11 представлены результаты 5 клинических испытаний, в которых сравнивали результаты внутритканевой и дистанционной лучевой терапии, а также комбинированного лечения рака предстательной железы. В 4 из них у больных с низким риском смерти от рака предстательной железы (T1— 2а, уровень ПСА не более 10 нг/мл, индекс Глисона не более 6) результаты внутритканевой и дистанционной лучевой терапии статистически значимо не отличались. Однако у больных с умеренным и высоким риском смерти от рака предстательной железы (уровень ПСА более 10 нг/мл, индекс Глисона более 7) и радикальная простатэктомия, и дистанционная лучевая терапия оказались эффективнее внутритканевой лучевой терапии. В одном из этих клинических испытаний внутритканевая лучевая терапия оказалась эффективнее дистанционной. Однако у всех больных, получавших дистанционную лучевую терапию, был высокий риск смерти от рака предстательной железы, а суммарная очаговая доза составила только 66 Гр.
В настоящее время в Калифорнийском университете (Сан-Франциско) и большинстве крупных клиник при умеренном и высоком риске смерти от рака предстательной железы (3-я и 4-я группа, табл. 28.7) дистанционную лучевую терапию сочетают с внутритканевой. Преимущества этой тактики подтверждены в ретроспективном исследовании — результаты сочетанной лучевой терапии у больных с крайне высоким риском, определенным по индексу Глисона, уровню ПСА и индексу Т, оказались несколько лучше, чем результаты внутритканевой лучевой терапии. Казалось бы, увеличение риска смерти от рака предстательной железы должно ухудшать результаты лечения. Тем не менее была отмечена тенденция к повышению 10-летней безрецидивной выживаемости у больных 2-й группы по сравнению с больными 1-й группы риска (р = 0,09). Общая выживаемость в обеих группах статистически значимо не отличалась. Сторонники контактной лучевой терапии при раке предстательной железы утверждают, что внутритканевая лучевая терапия вызывает меньше осложнений, чем трехмерная конформная. Однако результаты клинического испытания, проведенного в Мемориальном онкологическом центре Слоуна и Кеттеринга, заставили усомниться в этом.
Таким образом, внутритканевая лучевая терапия как самостоятельный метод лечения показана больным с низким риском смерти от рака предстательной железы, когда опухоль ограничена предстательной железой или имеется очаговое прорастание капсулы. Из-за быстрого падения мощности дозы при высоком риске смерти от рака предстательной железы или местнораспространен-ной опухоли внутритканевую лучевую терапию лучше сочетать с дистанционной. Это позволяет воздействовать на микрометастазы.
Растет интерес к временным высокодозным источникам ионизирующего излучения для внутритканевой лучевой терапии. Преимущество временных источников ионизирующего излучения — снижение лучевой нагрузки на медицинский персонал и возможность коррекции неправильно расположенного источника. Хотя применение временных источников ионизирующего излучения может оказаться более эффективным, в целом оно чаще сопровождается осложнениями и требует госпитализации на активный изотоп, применяемый в качестве временного источника для внутритканевой лучевой терапии при раке предстательной железы. Делать окончательные выводы о достоинствах высокодозных источников ионизирующего излучения из-за малого числа больных и недостаточной длительности наблюдения пока рано. Тем не менее есть основания полагать, что в руках опытных специалистов этот метод может по показаниям применяться при раке предстательной железы.
Применение нейтронов, протонов и тяжелых заряженных частиц
Считается, что противоопухолевое действие ионизирующего излучения дозозависимо. К сожалению, после какой дозы ее повышение уже не усиливает противоопухолевый эффект, не известно. Трехмерная конформная лучевая терапия преследует три взаимосвязанных цели: 1) более точное подведение ионизирующего излучения к объему мишени, 2) безопасное подведение высоких доз ионизирующего излучения и 3) уменьшение лучевого повреждения нормальных тканей при высоко-дозном облучении. Альтернативу дистанционной лучевой терапии (традиционно у-терапии) представляет облучение пучками частиц. Частицы делят на тяжелые (нейтроны), заряженные (протоны) и тяжелые заряженные (ионы неона). Как полагают, различия в физических свойствах и энергии частиц позволят подводить высокие суммарные очаговые дозы без дополнительного лучевого повреждения нормальных тканей. Теоретическое преимущество облучения протонами — возможность конформного распределения дозы. В контролируемом клиническом испытании, проведенном в Массачусетском госпитале, облучение смешанными пучками фотонов и протонов статистически значимо снижало частоту рецидивов, но не влияло на безрецидивную и общую выживаемость больных с низкодифференцированными опухолями предстательной железы. В других группах больных никаких преимуществ отмечено не было, а частота кровотечений из прямой кишки после облучения смешанными пучками была статистически значимо выше (р = 0,002). Эти наблюдения согласуются с данными других авторов, изучавших зависимость между эффективностью облучения протонами в разных дозах и динамикой уровня ПСА при низкодифференцированном раке предстательной железы. Иными оказались результаты клинического испытания, проведенного в Медицинском центре Лома-Линдского университета. Через 4 года наблюдения частота ремиссии по уровню ПСА после облучения смешанными пучками фотонов и протонов, трехмерной конформной лучевой терапии и радикальной простатэктомии оказалась одинакова. Осложнения после облучения смешанными пучками встречались реже, чем в клиническом испытании, проведенном в Массачусетском госпитале. При более тщательном анализе оказалось, что для сравнения авторы использовали результаты клинических испытаний трехмерной конформной лучевой терапии с самой высокой частотой осложнений. Предварительные результаты кооперированного клинического испытания I—II фазы Исследовательской группы по лучевой терапии злокачественных опухолей № 9406 (RTOG 9406) доказывают, что при трехмерной конформной лучевой терапии можно подводить те же дозы ионизирующего излучения при гораздо меньшей частоте осложнений.
Преимущество облучения нейтронами — относительная независимость от кислородного эффекта и меньшая вероятность репарации сублетального повреждения клеток. В клиническом испытании Исследовательской группы по лучевой терапии злокачественных опухолей № 7704 (RTOG 7704) сравнили эффективность высокодозной у-терапии и высокодозного облучения смешанными пучками фотонов и нейтронов. Через 10 лет наблюдения после облучения смешанными пучками статистически значимо реже наблюдались рецидивы (30 и 42% соответственно, р = 0,04) и была выше общая выживаемость (46 и 26% соответственно, р = 0,04). В более позднем контролируемом клиническом испытании облучение быстрыми нейтронами снижало частоту рецидивов (по данным обследования и динамике уровня ПСА) по сравнению с у-терапией.
Полагают, что тяжелые заряженные частицы обладают преимуществами по сравнению и с нейтронами, и с протонами. Первый опыт облучения тяжелыми заряженными частицами обнадеживает, но число больных невелико, период наблюдения сравнительно короток, а специальное оборудование имеют лишь немногие клиники. Чтобы узнать, как этот вид лучевой терапии влияет на выживаемость, нужны клинические испытания с более длительным наблюдением.
Послеоперационная лучевая терапия
Цель послеоперационной лучевой терапии — обеспечить радикальность местного воздействия на опухоль за счет уничтожения оставшихся опухолевых клеток в ложе удаленной предстательной железы, окружающих тканях и регионарных лимфоузлах. Лучевая терапия после хирургического лечения рака предстательной железы показана при: 1) наличии опухолевых клеток по краю резекции, 2) прорастании семенных пузырьков, 3) поражении регионарных лимфоузлов, 4) прорастании капсулы предстательной железы, 5) повышении уровня ПСА и 6) рецидиве, диагностированном при биопсии. Каждый из перечисленных факторов (кроме последнего, разумеется) повышает риск рецидива. Согласно первым клиническим испытаниям, дистанционная лучевая терапия снижает частоту рецидивов после радикальной простатэктомии у больных с микроскопической остаточной опухолью. У больных с рецидивом рака предстательной железы, получавших до этого адъювантную лучевую терапию, выше безрецидивная выживаемость, больше срок до появления отдаленных метастазов, реже диагностируется прогрессирование по повышению уровня ПСА в сыворотке, чем у больных, получавших лучевую терапию уже по поводу рецидива заболевания, Медиана безрецидивного периода (отсутствие опухоли подтверждено биопсией) после лучевой терапии по поводу рецидива рака предстательной железы составляет 3 года. Влияние послеоперационной лучевой терапии на выживаемость — вопрос нерешенный, но логично предположить, что у больных без отдаленных метастазов она должна быть эффективной.
Частые осложнения при послеоперационной лучевой терапии объясняются, скорее всего, использованием старых методик облучения. В недавних исследованиях, где применяли современное оборудование и планирование лечения, осложнения лучевой терапии отмечались довольно редко.
После операции ложе предстательной железы обычно облучают с 4 противолежащих полей с добавлением двухосевой ротации с углом качания 120° либо применяют более сложные методики, в частности трехмерную конформную лучевую терапию (по той же методике, как при радикальной лучевой терапии). Суммарная очаговая доза составляет 45—68 Гр в зависимости от вероятности остаточной опухоли и тактики лечения. В нашей клинике при наличии опухолевых клеток по краю резекции, равно как и при рецидиве рака предстательной железы после хирургического лечения, мы проводим дистанционную лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 70 Гр. При крупных рецидивных опухолях подводится более высокая доза ионизирующего излучения.
Осложнения
Большинство больных в процессе лечения отмечают учащенное и болезненное мочеиспускание. При облучении всего таза возможен легкий понос. Примерно у 10% больных наблюдаются незначительные кровотечения из прямой кишки, которые прекращаются самопроизвольно. Частота этого осложнения зависит от суммарной очаговой дозы и объема мишени. У больных, перенесших ТУР предстательной железы, бывает недержание мочи. Гематурия и стриктуры мочеиспускательного канала встречаются менее чем у 7% больных. Изредка наблюдается анальное недержание. У 10% больных из-за уменьшения растяжимости прямой кишки возникают тенезмы.
Импотенция — самое неприятное для больных, частое и необратимое осложнение лучевой терапии по поводу рака предстательной железы. Среди больных с исходно нормальной потенцией после лечения ее утрачивают 35—40%. Раньше считали, что после контактной лучевой терапии это осложнение возникает реже, чем после дистанционной. Однако позже выяснилось, что после трехмерной конформной лучевой терапии и внутритканевой лучевой терапии 125I частота импотенции через 5 лет после лечения одинакова. Согласно опросам больных, у 80% через 15—20 мес после лечения потенция сохраняется. Ho при этом половые сношения происходят реже и приносят меньше удовлетворения. В большинстве случаев уменьшается объем эякулята. В дальнейшем риск импотенции увеличивается из-за старения и поздних лучевых реакций.
Ранние лучевые повреждения мочевых путей при контактной лучевой терапии развиваются чаще и длятся дольше, чем при трехмерной конформной. Чаще возникают и стриктуры мочевых путей. Острая обструкция мочевых путей наблюдается почти у 20%, недержание мочи — у 50% больных во время контактной лучевой терапии. Последнее характерно для перенесших ТУР предстательной железы. Лучевой проктит встречается так же часто, как при трехмерной конформной лучевой терапии, или несколько реже.
Рак мочевого пузыря
Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения
В США основной метод лечения рака мочевого пузыря — хирургический. Как правило, лучевая терапия в самостоятельном виде проводится только больным, которым операция противопоказана. Неудивительно, что в большинстве ретроспективных исследований выживаемость больных после лучевой терапии ниже, чем после хирургического лечения. Ни одного методически безупречного контролируемого клинического испытания, сравнивающего эффективность лучевой терапии и хирургического лечения при раке мочевого пузыря, нет. В отличие от США в Канаде и Великобритании лечение рака мочевого пузыря, как правило, начинают с дистанционной лучевой терапии.
Эдинбургское исследование — единственное из крупных исследований лучевой терапии при раке мочевого пузыря, лишенное серьезных погрешностей. По его данным, частота полных ремиссий при любом T составляет 45%, частота рецидивов через 5 лет при опухолях T1— 3 75%, при опухолях Т4 — 84%. Ремиссии чаще наблюдаются при низкодифференцированных опухолях, но выживаемость при этом ниже из-за более высокого риска диссеминации. Частота ремиссий, вероятность отдаленных метастазов и выживаемость после лучевой терапии как самостоятельного метода лечения зависят от нескольких факторов. Это индекс Т, означающий глубину инвазии опухоли, степень дифференцировки, исходный уровень гемоглобина, наличие остаточной опухоли после ТУР и обструкции мочеточника, выявленной методами лучевой диагностики. Многофакторный анализ, проведенный в Онкологическом центре М. Д. Андерсона, показал, что самый важный независимый прогностический фактор, позволяющий судить об исходе болезни, — это полная ремиссия после лечения.
Возможно, эффективность лучевой терапии зависит и от ее длительности. В частности, она ниже при расщепленном курсе лучевой терапии. После непрерывного курса лучевой терапии длительностью 44 сут и менее и 45—74 сут ремиссии отмечаются одинаково часто. В клинических испытаниях модифицированных режимов фракционирования отмечено повышение 10-летней выживаемости при их использовании.
Дистанционную лучевую терапию при раке мочевого пузыря проводят по той же методике, что и при раке предстательной железы. Лечение обычно начинают с облучения всего таза с 4 противолежащих полей (15—25 МэВ). Верхняя граница полей находится либо на уровне межпозвоночного диска L5—S1, либо на уровне середины крестцово-подвздошного сустава. Нижняя граница проходит, как правило, по нижнему краю запирательного отверстия. При прорастании опухоли в предстательную железу поля расширяют до нижнего края седалищных бугров. Боковые границы переднего и заднего полей проходят на 1,5—2,0 см латеральнее внутренних границ тазовых костей, передняя граница боковых полей — чуть спереди от мочевого пузыря, а задняя — на 2—3 см позади мочевого пузыря, захватывая крестцовые лимфоузлы. Облучение с 3 полей — переднезаднего и 2 боковых используется реже. Оно применяется и как основная методика лечения, и как способ подведения дополнительной дозы ионизирующего излучения непосредственно к мочевому пузырю (объем мишени в виде перевернутого конуса).
После подведения суммарной очаговой дозы 45—50 Гр поля облучения сужают и доводят суммарную очаговую дозу в меньшем объеме мишени до 64,8—68,4 Гр. Конечный объем мишени планируют так, чтобы в него не попадала хотя бы часть непораженной стенки мочевого пузыря. При неоадъювантной лучевой терапии доза облучения, как правило, составляет 30 Гр (в течение 2 нед), реже используются более низкие (20 Гр в течение 1 нед) или более высокие (45—50 Гр) суммарные очаговые дозы. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения рака мочевого пузыря показана больным с низким риском прогрессирования: при папиллярных или полностью удаленных при ТУР опухолях, а также в отсутствие гидронефроза. Поскольку во множестве клинических испытаний доказаны преимущества комбинации химио- и лучевой терапии, в большинстве клиник она является методом выбора при органосохраняющем лечении рака мочевого пузыря.
Комбинация химио- и лучевой терапии
Эффективность комбинации химио- и лучевой терапии как органосохраняющего метода лечения при раке мочевого пузыря ранних стадий доказана несколькими авторами. При опухолях одинаковых стадий общая выживаемость после применения комбинации химио- и лучевой терапии и после радикальной цистэктомии примерно одинакова. Во II фазе клинических испытаний органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря химио- и лучевая терапия была проведена 53 больным с опухолями Т2—4. После полной ТУР опухоли все больные получали 2 курса лечения комбинацией цисплатина, метотрексата и винбластина и лучевую терапию на область малого таза в суммарной очаговой дозе 40 Гр. Больным с полной ремиссией или противопоказаниями к операции назначался еще один курс химиотерапии цисплатином и проводилось облучение уменьшенного объема мишени в форме перевернутого конуса до суммарной очаговой дозы 68,4 Гр. При частичной ремиссии или неэффективности химио- и лучевой терапии выполнялась радикальная цистэктомия. Медиана периода наблюдения составила 2 года, безрецидивная выживаемость — 45%. Сохранить мочевой пузырь удалось более чем у 50% больных.
В больнице Эрлангенского университета проведено самое последнее из крупных клинических испытаний комплексного лечения рака мочевого пузыря. Пятилетняя общая выживаемость после него оказалась примерно такой же, как и после хирургического лечения. Основным прогностическим фактором оказался объем остаточной опухоли после ТУР. Пятилетняя общая выживаемость больных с полной ремиссией составила 81%, с микроскопической остаточной опухолью — 53%, явной остаточной опухолью — 31%. Многофакторный анализ, завершенный ранее в Массачусетском госпитале, показал, что полная ремиссия наиболее вероятна при опухолях ранних стадий без сопутствующего рака in situ. Во II фазе клинических испытаний Исследовательской группы по лучевой терапии злокачественных опухолей № 8802 (RTOG 8802) было показано, что комбинация химио- и лучевой терапии позволяет сохранить мочевой пузырь у многих больных раком мочевого пузыря, причем выживаемость после комплексного лечения такая же, как после радикальной цистэктомии (сравнение с ретроспективными данными). Однако в III фазе клинических испытаний Исследовательской группы по лучевой терапии злокачественных опухолей № 8903 (RTOG 8903) частота полных ремиссий и 5-летняя выживаемость после неоадъювантной полихимиотерапии метотрексатом, цисплатином и винбластином и лучевой терапии оказались такими же, как после одновременного проведения лучевой терапии и монохимиотерапии цисплатином. Трехлетняя выживаемость составляет 83%, с сохранным мочевым пузырем — 73%. Как следует из этих и других данных, у части больных раком мочевого пузыря эффективно одновременное проведение лучевой терапии и химиотерапии на основе цисплатина. Неоадъювантная полихимиотерапия не улучшает результаты лечения. Риск рецидива ниже у больных с полной ремиссией после первого этапа лечения. Это следует учитывать при отборе больных для органосохраняющего лечения, поскольку сохранение органа не должно ухудшать выживаемость.
Пред- и послеоперационная лучевая терапия
Эффективность неоадъювантной лучевой терапии при раке мочевого пузыря остается предметом дискуссий. Сравнению комбинированного лечения (неоадъювантной лучевой терапии и операции) и лучевой терапии посвящено несколько контролируемых клинических испытаний. К сожалению, большинству из них присущи серьезные недостатки — небольшое число наблюдений, неправильные режимы лучевой терапии и неправильный отбор больных. Тем не менее ни в одном из них статистически значимого увеличения выживаемости после неоадъювантной лучевой терапии отмечено не было. Метаанализ результатов этих исследований все же выявил, что неоадъювантная лучевая терапия увеличивает 5-летнюю общую выживаемость на 10%.
В одном из обзоров авторы приводят убедительные аргументы в пользу неоадъювантной лучевой терапии при раке мочевого пузыря. Они отмечают, что в большинстве контролируемых клинических испытаний комбинированного и хирургического лечения при оценке результатов лечения по стадиям сравнивали клинические (часто заниженные) и морфологические стадии и эта погрешность вполне могла скрыть преимущества неоадъювантной лучевой терапии. Другой аргумент заключается в том, что неоадъювантная лучевая терапия I снижает индекс T у 75% и индексы ThN — у 50% больных. Кроме того, в 30—40% случаев после неоадъювантной лучевой терапии при гистологическом исследовании операционного материала опухоль не обнаруживают. В итоге авторы приходят к выводу, что комбинированное лечение (неоадъювантная лучевая терапия и радикальная цистэктомия) эффективнее хирургического. При веденный анализ схематически изображен на рис. 28.7. В недавнем клиническом испытании, проведенном в Онкологическом центре М.Д. Андерсона, установлено, что у определенной категории больных неоадъювантная лучевая терапия, возможно, снижает риск рецидива, но общая выживаемость при этом не меняется.
Послеоперационную лучевую терапию при раке мочевого пузыря считают нецелесообразной, потому что, судя по первому опыту, риск рецидива и осложнений после нее выше, чем после неоадъювантной. Сеймам этот метод лечения не представляет интереса для исследователей.
Контактная и интраоперационная лучевая терапия
При раке мочевого пузыря ранних стадий можно проводить контактную лучевую терапию. Впервые в истории иглу из радия имплантировала в мочевой пузырь Б. Ван дер Верф- Мессинг. По ее данным, частота рецидивов через 5 лет при опухолях Tl составляет 18%, при опухолях Т2 — 23%. Опыт интраоперационной лучевой терапии при раке мочевого пузыря невелик. В частности, после интраоперационной Р-терапии с последующей дистанционной у-терапией частота рецидивов при опухолях T1-2 составляет 9%.
Осложнения
Ранние и поздние лучевые реакции обычно легкие. Среди ранних следует отметить понос и цистит. Тошнота нехарактерна. Хроническая боль в надлобковой области или дисфункция мочевого пузыря наблюдаются примерно у 10% больных. Основная причина дисфункции мочевого пузыря — уменьшение его емкости. После лучевой терапии в режиме HDR поздние лучевые повреждения прямой кишки (среднетяжелые и тяжелые) наблюдаются в 3-4% случаев, тонкой кишки — в 1—2%. Летальность i лучевой терапии как самостоятельного метода лечения рака мочевого пузыря составляет около 1%.
Герминогенные опухоли яичка
При семиноме яичка I стадии после орхифуникулэктомии почти во всех клиниках проводится облучение поясничных и ипсилатеральных тазовых лимфоузлов. На рис. 28.8 и 28.9 отражена частота поражения лимфоузлов при семиноме правого и левого яичка ранних стадий. Поскольку микрометастазы в лимфоузлы встречаются лишь у 15% больных, проведено несколько исследований, целью которых было установить, обязательна ли лучевая терапия при семиноме. Оказалось, что 5-летняя выживаемость, определяемая опухолью, составляет 97—99% и после адъювантной лучевой терапии, и без нее, поэтому наблюдение — вполне приемлемая тактика ведения больных семиномой яичка I стадии. На риск прогрессирования влияют гистологический тип опухоли, прорастание белочной оболочки, инвазия сосудов, поражение семенного канатика и придатка яичка. По результатам многофакторного анализа, о высоком риске прогрессирования при наблюдении свидетельствует только возраст больных на момент постановки диагноза моложе 34 лет и размер опухоли более 6 см.
По данным недавней публикации, суммирующей 15-летний опыт Королевской коллегии радиологов, частота прогрессирования при наблюдении статистически значимо выше, чем после лучевой терапии (15 и 4% соответственно, р < 0,05). Однако статистически значимых различий в выживаемости между группами нет. Следует отметить, что активное наблюдение в течение 5 лет без лечения обходится на 40% дороже, чем адъювантная лучевая терапия и наблюдение после нее. Активное наблюдение после операции подразумевает тщательное регулярное обследование, в том числе определение уровней опухолевых маркеров в сыворотке и KT каждые 3—6 мес. Особенности клинического течения семиномы яичка определяют, что длительность наблюдения больных, не получавших лучевую терапию, должна составлять по крайней мере 10—15 лет. При этом нельзя забывать, что постоянное ожидание неприятных новостей наносит больному и психологический, и материальный ущерб.
Для излечения микроскопической остаточной опухоли достаточной считают суммарную очаговую дозу 25 Гр. Более высокие дозы на выживаемость, определяемую oпyxoлью, не влияют, но повышают риск лучевого повреждения нормальных тканей.
При прогрессировании семиномы яичка опухоль чаще всего локализуется в забрюшинном пространстве и лишь в 0,5—3% случаев в малом тазу. Предварительные результаты одного из контролируемых клинических испытаний указывают, что облучение только поясничных лимфоузлов после орхифуникулэктомии может увеличить общую 5-летнюю выживаемость до 97%, а выживаемость, определяемую опухолью, — до 100%. He исключено, что эти выводы подтвердятся после завершения кооперированного клинического испытания, проводимого Европейской организацией по исследованиям и лечению злокачественных опухолей, в котором сравнивают результаты облучения поясничных и поясничных и тазовых лимфоузлов при семиноме яичка.
Поскольку при семиноме яичка поздних стадий и прогрессировании эффективна монохимиотерапия, было предложено проводить адъювантную химиотерапию при семиноме яичка I стадии. В одном из клинических испытаний через 51 мес наблюдения у 99% больных рецидива не было. Однако из-за недостаточно длительного периода наблюдения а также малого числа клинических испытаний рекомендовать такую тактику лечения для широкого применения пока нельзя.
Лучевую терапию при семиноме яичка II стадии проводят также, как при опухолях I стадии. Частота рецидивов менее 5%, а 5-летняя выживаемость, определяемая опухолью, после полихимиотерапии на основе цисплатина по поводу рецидива — 95—100%. При крупных (более 5 см) метастазах в забрюшинные лимфоузлы и местнораспространенных опухолях лечение следует начинать схимиотерапии. Частота рецидивов после химиотерапии может быть выше 35%, а 5-летняя выживаемость, определяемая опухолью, — 80—90%.
Профилактическое облучение надключичных лимфоузлов и лимфоузлов средостения большинство авторов не рекомендуют. На Международной согласительной конференции, прошедшей в 1989 г. в г. Лидс, облучение пахово-мошоночной области тоже сочли необязательным, даже при прорастании кожи мошонки. Особенности лучевой терапии семиномы яичка разных стадий приведены в табл. 28.12.
В нескольких клинических испытаниях доказано, что адъювантная лучевая терапия при несеминомных гер-миногенных опухолях яичка высокоэффективна и относительно безопасна. Облучение забрюшинного пространства снижает частоту прогрессирования, однако 15% больных с несеминомными герминогенными опухолями яичка I стадии, несмотря на это, в дальнейшем все-таки требуется химиотерапия в связи с поражением лимфоузлов другой локализации или внутренних органов. После химиотерапии 5-летняя выживаемость при низком и умеренном риске прогрессирования достигает 80—100%. На основании этих данных и с учетом того, что облучение расширенными полями затрудняет последующее проведение химиотерапии, профилактическая лучевая терапия при несеминомных герминогенных опухолях яичка сейчас не проводится.
Осложнения
Ранние лучевые реакции при облучении поясничных лимфоузлов в низких дозах проявляются легкой тошнотой, небольшой эритемой и преходящим нарушением сперматогенеза. Поздние лучевые реакции редки, но опасны. Это нарушение сперматогенеза в контралатеральном яичке, вторичные злокачественные опухоли и поражения ЖКТ (язвы, геморрагический гастрит, кишечная непроходимость). У половины больных с семиномой яичка сперматогенез в той или иной степени нарушен еще до лечения, поэтому оценить, как на этот процесс влияет лучевая терапия, можно лишь приблизительно. Значительное, хотя и преходящее снижение числа сперматозоидов бывает из-за рассеяния ионизирующего излучения с захватом второго яичка. Через 2—3 года после лечения фертильность, как правило, восстанавливается. Тщательное экранирование во время облучения позволяет снизить дозу, поглощенную вторым яичком, до 1—2% суммарной очаговой.
Риск тяжелого поражения ЖКТ прямо пропорционален суммарной очаговой дозе: при дозе ниже 25 Гр он равен 0%, при дозе 25—35 Гр — 2%, при дозе 40—45 Гр — 6%. По одним данным, впервые 10 лет после лучевой терапии хотя и немного, но повышается риск вторичных лейкозов и солидных опухолей, преимущественно мочевого пузыря, легких и ЖКТ. Другие авторы эти данные не подтверждают. Согласно более поздним публикациям, относительный риск злокачественных опухолей легких и мочевого пузыря составляет 2,5. He исключено, что риск опухолей ЖКТ тоже повышен, но это доказано не столь убедительно.
Рак почки, почечной лоханки и мочеточника
Основной метод лечения рака почки — хирургический. В двух контролируемых клинических испытаниях адъювантная лучевая терапия не повышала выживаемость. Вероятно, лучевая терапия целесообразна при неоперабельных опухолях, высоком анестезиологическом риске, а также при наличии опухолевых клеток по краю резекции. Результаты нескольких клинических испытаний предполагают, что лучевая терапия при раке почки эффективна, особенно при низкодифференцированных опухолях, прорастании в околопочечную клетчатку и метастазах в лимфоузлы. Судя по ретроспективным данным, нельзя исключить, что адъювантная лучевая терапия уменьшает риск рецидива у больных раком почечной лоханки или мочеточника поздних стадий (Т3—4), а также при метастазах в лимфоузлы.
Рак мочеиспускательного канала у женщин
При раке мочеиспускательного канала у женщин и дистанционная, и контактная лучевая терапия так же эффективны, как хирургическое лечение. Для излечения опухолей ранних стадий с поражением дистальной части мочеиспускательного канала достаточно только контактной или сочетанной лучевой терапии. Частота полных ремиссий достигает 80—90% при 5-летней общей выживаемости более 65%. При более крупных или прорастающих в соседние структуры опухолях отдельные авторы рекомендуют перед внутриполостной лучевой терапией проводить дистанционную с профилактическим облучением паховых, наружных и внутренних подвздошных лимфоузлов. Схема внутриполостной лучевой терапии при раке мочеиспускательного канала у женщин представлены на рис. 28.2.
Опухоли, занимающие весь мочеиспускательный канал или его проксимальную часть, часто прорастают в мочевой пузырь и метастазируют в лимфоузлы. В этом случае показаны неоадъювантная лучевая терапия и тот или иной вариант экзентерации малого таза. Опухоли поздних стадий удается удалить только у 20—30% больных, поэтому 5-летняя общая выживаемость невысока. После комбинированного лечения (хирургического и лучевой терапии) 5-летняя общая выживаемость чуть выше. Единственный шанс на излечение дает агрессивное комбинированное лечение. Так, по данным некоторых авторов, при опухолях диаметром более 4 см 5 лет и более живут только те больные, которым выполнена экзентерация малого таза и проведена послеоперационная лучевая терапия. Обнадеживающие результаты дает комбинированное лечение с включением неоадъювантной лучевой терапии.
Осложнения лучевой терапии наблюдаются часто, но, как правило, они преходящие. Чаще всего возникают стриктуры мочеиспускательного канала, реже недержание мочи, лучевой цистит и стеноз влагалища, еще реже свищи и тонкокишечная непроходимость (они могут быть также обусловлены не только лучевой терапией, но и самой опухолью).
Рак мочеиспускательного канала у мужчин и рак полового члена
Основной метод лечения рака полового члена — хирургический. Несмотря на его высокую эффективность, у многих больных (особенно с нормальной потенцией) стараются избежать калечащих операций. Завершенных контролируемых клинических испытаний, сравнивающих хирургическое лечение с лучевой терапией, пока нет. Поскольку лучевая терапия является эффективным органосохраняющим методом лечения, ряд авторов рекомендуют назначать при раке полового члена ранних стадий именно лучевую терапию, а при рецидивах прибегать к операции. При опухолях диаметром более 4 см показано хирургическое лечение.
При небольших злокачественных опухолях и предраковых заболеваниях эффективны ортовольтная рентгенотерапия и (3-терапия с использованием пучков электронов средней или низкой энергии, которые поглощаются преимущественно поверхностными тканями. Контактную лучевую терапию применяют при обширном поверхностном поражении полового члена. При крупных опухолях тела полового члена и дистальной части мочеиспускательного канала и глубокой инвазии проводят сочетанную лучевую терапию — внутритканевую с последующей дистанционной. Логично предположить, что при опухолях поздних стадий и низкой степени дифференцировки целесообразно профилактическое облучение регионарных лимфоузлов, однако эффективность этого не доказана.
Облучение в суммарной очаговой дозе 50—60 Гр позволяет добиться полной ремиссии у 80—100% больных раком полового члена ранних стадий и у 60% больных раком полового члена поздних стадий. При опухолях ранних стадий на регионарные лимфоузлы можно не воздействовать, ограничиваясь наблюдением. Их удаляют только при возникновении метастазов. Существует и другая тактика — профилактическая дистанционная лучевая терапия на зоны регионарного метастазирования. Она эффективна в 95% случаев. Без профилактической лучевой терапии метастазы в лимфоузлы возникают у 20% больных. Лучевая терапия также показана при наличии пальпируемых паховых лимфоузлов у больных, которым выполнено вмешательство на первичной опухоли. Показано, что это статистически значимо снижает риск прогрессирования.
При раке мочеиспускательного канала у мужчин, как правило, проводят хирургическое лечение. Однако при поражении его подвижного отдела возможна также лучевая терапия. Первичный рак подвижного отдела мочеиспускательного канала у мужчин лечат так же, как у женщин, рак предстательной части мочеиспускательного канала — как рак предстательной железы. При раке мочеиспускательного канала высок риск прогрессирования. Пятилетняя общая выживаемость при поражении подвижного отдела составляет 55%, фиксированного — только 15%. Предполагается, что при раке мочеиспускательного канала поздних стадий можно проводить неоадъювантную химиотерапию и лучевую терапию, а при их неэффективности или рецидиве прибегать к хирургическому лечению. Эта методика проходит сейчас I и II фазы клинических испытаний, проводимых Онкологической исследовательской группой Юго-Запада США.
Самое частое (вплоть до 50% случаев) позднее осложнение лучевой терапии по поводу рака мочеиспускательного канала у мужчин и рака полового члена — стриктура мочеиспускательного канала. При ее возникновении проводят бужирование. Риск стриктуры мочеиспускательного канала зависит от методики лучевой терапии и суммарной очаговой дозы. Изредка наблюдается некроз мягких тканей. Потенция после лучевой терапии сохраняется почти у 90% больных.